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食管癌根治性放化疗患者血小板减少的预测模型构建

2024-07-19 28 上传者：管理员

摘要：目的探讨食管癌根治性放化疗患者血小板减少的相关因素，并构建预测模型。方法回顾性分析2021年7月—2023年9月本院收治的根治性放化疗的123例食管癌患者的临床病历资料，将43例(34.96%)发生血小板减少患者的病历资料归入发生组，其余80例(65.04%)未发生血小板减少患者病历资料归入未发生组。比较两组患者基线资料、实验室检查资料等，并采用Logistic回归分析明确食管癌根治性放化疗患者血小板减少的影响因素，根据Logistic回归系数构建预测模型，通过Bootstrap内部验证法、标准曲线、受试者工作特征曲线(ROC)验证预测模型的预测效能。结果发生组年龄、肿瘤直径大于未发生组；血红蛋白(HGB)、白蛋白(ALB)水平低于未发生组，糖尿病占比高于未发生组，差异有统计学意义(P<0.05);经Logistic回归分析显示，年龄、糖尿病、肿瘤直径、HGB、ALB是食管癌根治性放化疗患者血小板减少发生的影响因素(P<0.05)。根据Logistic回归分析系数构建食管癌根治性放化疗患者血小板减少发生的预测模型，通过Bootstrap内部验证法验证模型区分度，显示C-index=0.875,具有良好区分度；绘制标准曲线，发现校准曲线和Y-X直线相近，提示预测模型准确度良好。绘制ROC曲线对预测模型进行内部验证，预测模型评估食管癌根治性放化疗患者血小板减少的AUC为0.875,AUC的95%CI为0.812～0.937、P<0.001、特异度为0.838,敏感度为0.791,约登指数为0.629,具有良好预测效能。结论年龄、糖尿病、肿瘤直径、HGB、ALB是食管癌根治性放化疗患者血小板减少发生的影响因素，根据上述因素构建的预测模型具有较好预测效能。

关键词：
恶性肿瘤
根治性放化疗
血小板减少症
预测模型
食管癌
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根治性放化疗是中晚期或不可切除性食管癌患者重要治疗方式，通过适当增加放疗或化疗剂量，可使患者体内恶性肿瘤细胞被大量杀灭，进而缩小肿瘤病灶，减轻病灶压迫所致的吞咽困难、持续性胸痛等痛苦症状，且其还可有效控制肿瘤局部生长和扩散转移，延长患者生存期限[1,2]。虽根治性放化疗治疗食管癌的临床疗效显著，但放射线和化疗药物进入人体后可损伤骨髓造血系统，使骨髓中的巨核细胞无法正常分裂并形成新的血小板，增加放化疗期间血小板减少发生风险[3]。而血小板减少可增加食管癌患者放化疗期间黏膜、消化道、口腔等出血风险，进而影响根治性放化疗计划的正常实施，降低根治性放化疗效果[4]。因此，探讨适用于食管癌根治性放化疗患者血小板减少的预测模型具有重要意义。基于此，本研究收集并整理接受根治性放化疗的食管癌患者病历资料，分析血小板较少发生的影响因素并构建食管癌根治性放化疗患者血小板减少的预测模型。现报道如下。

一、资料与方法

1.一般资料：

回顾性分析2021年7月—2023年9月本院收治的根治性放化疗的123例食管癌患者的临床病历资料，依据放化疗期间是否发生血小板减少(血小板计数<100×109/L为发生，血小板计数≥100×109/L为未发生),将43例(34.96%)发生血小板减少患者的病历资料归为发生组，其余80例(65.04%)未发生血小板减少患者的病历资料归为未发生组。纳入标准：(1)符合《内科学9版》[5]中食管癌诊断标准，且经内镜、影像学、活检病理等检查确诊为临床分期Ⅱ～Ⅳ期；(2)接受根治性放化疗治疗，其中化疗药物为顺铂+氟尿嘧啶或FOLFOX方案(即氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂),放疗方案严格按照《中国食管癌放射治疗指南(2020年版)》[6]中相关标准进行；(3)初次接受放化疗；(4)临床病历资料完整。排除标准：(1)合并可导致血小板减少的其他疾病，如急性白血病、再生障碍性贫血等；(2)合并其他恶性肿瘤；(3)因抗凝剂应用不当所致的假性血小板减少；(4)放化疗前血小板计数<100×109/L;(5)合并活动性出血疾病。本研究已获得本院医学伦理委员会审核批准。

2.方法：

通过查阅医院电子病历系统，收集食管癌患者性别(女、男)、年龄、合并基础疾病(高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病)、既往出血病史(有、无)、肿瘤直径、临床分期(Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期)、化疗方案(顺铂+氟尿嘧啶、FOLFOX)、病理分型[鳞癌、腺癌、其他(如黏液表皮样癌、小细胞癌等)]、病灶部位(胸上段、胸中段、胸下段)等基本资料；通过查阅患者治疗前检查数据单，收集血常规指标[白细胞计数(white blood cell, WBC)、红细胞计数(red blood cell, RBC)、淋巴细胞计数(lymphocyte count, Ly)、血红蛋白(Hemoglobin, HGB)]、肝肾功能[谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)、白蛋白(albumin, ALB)]等实验室指标资料。

3.统计学处理：

应用SPSS 25.0统计学软件进行数据处理，采用Shapiro-Wilk检验计量资料的正态性，均符合正态分布并采用(x¯±s)

表示，组间采用独立样本t检验，计数资料用[n(%)]表示，采用χ2检验。采用单因素、多因素Logistic回归性分析检验食管癌根治性放化疗患者血小板减少发生的影响因素。依据检验结果采用R(R4.1.0)软件包及rms程序包构建食管癌根治性放化疗患者血小板减少的预测模型；绘制受试者工作曲线(receiver operating characteristic curve, ROC),计算曲线下面积(Area Under Curve, AUC),评估预测模型的评估效能。以P<0.05表示差异有统计学意义。

二、结果

1.两组食管癌患者资料比较：

发生组年龄、肿瘤直径大于未发生组，HGB、ALB水平低于未发生组，糖尿病占比高于未发生组，差异有统计学意义(P<0.05);组间其他资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组食管癌患者资料比较

2.食管癌根治性放化疗患者血小板减少的Logistic回归分析：

将表1中差异有统计学意义的年龄、糖尿病、肿瘤直径、HGB、ALB纳入自变量(赋值见表2),将食管癌根治性放化疗患者血小板减少情况作为因变量(“0”=未发生，“1”=发生),经Logistic回归分析显示，年龄、糖尿病、肿瘤直径、HGB、ALB可影响食管癌根治性放化疗患者血小板减少发生(P<0.05)。见表3。

3.食管癌根治性放化疗患者血小板减少的预测模型构建：

根据上表中的Logistic回归系数构建食管癌根治性放化疗患者血小板减少的预测模型，采用Bootstrap内部验证法验证风险模型的区分度，如图1,标准曲线和Y-X直线相近，C-index=0.875,说明该预测模型具有良好的区分度；绘制标准曲线，如图2,校准曲线和Y-X直线相近，模型准确度良好。绘制ROC曲线对预测模型进行内部验证，如图3,预测模型评估食管癌根治性放化疗患者血小板减少的AUC为0.875,AUC的95%CI为0.812～0.937、P<0.001、特异度为0.838,敏感度为0.791,约登指数为0.629。

表2 自变量赋值情况

表3 食管癌根治性放化疗患者血小板减少的Logistic回归分析

图1 食管癌根治性放化疗患者血小板减少的预测模型

图2 预测模型的校准曲线

三、讨论

据尹航[7]2023年一项研究显示，310例接受放化疗治疗的胃癌患者中，有125例在放化疗期间发生血小板减少，发生率为40.32%。另据唐罗勇等[8]研究指出，约10.31%接受根治性放化疗食管癌患者在放化疗过程中出现严重血小板减少。而本研究通过整理123例食管癌患者资料，发现34.96%患者在根治性放化疗期间出现血小板减少。由此可见，接受放化疗的恶性肿瘤患者血小板减少发生率处于高水平，因此应积极探讨相关预防方案。而又因临床上针对食管癌患者根治性放化疗期间血小板减少的预测模型研究有限，因此，本研究以食管癌为切入点展开。

通过本研究结果的观察，发现年龄、糖尿病、肿瘤直径、HGB、ALB与食管癌根治性放化疗患者血小板减少发生有关。逐一分析原因如下：(1)年龄：随着患者年龄的增长，人体骨髓造血细胞中的巨核细胞生成受阻，可致使血小板生成减慢[9]。而年龄较大的食管癌患者在接受根治性放化疗过程中，加大剂量的放射线和同期应用的化疗顺铂、氟尿嘧啶等化疗药物会导致骨髓细胞毒作用，致使本就微弱的骨髓正常造血功能进一步下降，可增加根治性放化疗期间血小板减少的发生风险[10]。(2)糖尿病：研究指出，高血糖可通过削弱白细胞吞噬和杀伤病原菌功能、抑制免疫球蛋白相关酶生成等多种机制介导糖尿病患者防御功能缺陷[11,12]。因此，对于合并糖尿病的食管癌患者，其根治性放化疗期间感染风险非常高。而感染发生时，侵入机体的病原菌可作为抗原吸附于血小板表面，进而通过血小板Fc受体与血小板充分结合，并被人体内巨噬细胞识别、吞噬，致使血小板破坏增多，增加血小板减少的发生风险[13,14]。(3)ALB:ALB主要与体内有机物、离子等的可逆性结合来参与运输铁、维生素B12等骨髓造血必需营养物质。因此当ALB水平下降时，可影响铁、维生素B12等营养物质的运输，进而影响骨髓的内巨核细胞的造血功能，导致血小板的生成障碍，增加食管癌根治性放化疗期间血小板减少的发生风险[16,17]。(4)HGB:研究指出，血小板是来源于骨髓巨核细胞的无核胞质碎片，其含线粒体、高尔基体、内质网等细胞器，其中线粒体作为细胞的动力源，参与调控血小板新陈代谢、血小板活化和细胞凋亡[19]。而线粒体作为细胞有氧呼吸的主要场所，其功能的发挥与人体摄入的氧气量密切相关。HGB作为一种含铁蛋白质，其主要功能是运输氧气到人体各个部位，使其被各个部位中的细胞线粒体吸收消耗，维持能量代谢和呼吸循环[20]。而当人体内HGB水平下降时，可影响线粒体氧气量供应，进而促使血小板能量代谢受损，细胞凋亡加快，极易出现血小板生成减少，可增加血小板减少症发生风险。(5)肿瘤直径：靶区勾画为恶性肿瘤放疗治疗必不可少的环节，且靶区勾画体积大小与加速器照射范围密切相关[21]。临床放射科医师在勾画靶区时，多需依据影像学图像中肿瘤病灶所在区域及潜在可能累及区域，而肿瘤病灶直径越大，则其靶区勾画的体积越大，放疗时照射范围则越大，增加对正常细胞的影响，进而影响骨髓造血干细胞和巨核祖细胞的成熟与自我更新能力，致使血液循环中血小板生成受阻，增加血小板减少发生风险[22]。基于上述研究与结论，本研究后续通过上述五项因素构建了适用于食管癌根治性放化疗患者血小板减少发生的预测模型，并通过Bootstrap内部验证法、标准曲线、ROC曲线验证了该模型的区分度好，准确度和预测效能高。

综上所述，年龄大、合并糖尿病、肿瘤直径大、HGB与ALB水平低可增加食管癌根治性放化疗患者血小板减少发生风险，建议临床可考虑结合本研究所得预测模型来于根治性放化疗前评估食管癌患者血小板减少的发生风险，进而通过加强监视、优化放化疗方案、加强营养、积极控制血糖水平等策略提前干预，尽可能减少血小板减少发生，促使根治性放化疗可按计划顺利进行。

图3 预测模型预测食管癌根治性放化疗患者

参考文献:

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