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探讨2型糖尿病患者黎明现象的特点

2020-10-22 182 上传者：管理员

摘要：目的应用持续葡萄糖监测系统所采集的夜间21点至次日清晨7点的连续每隔2h血糖净作用与气血流注规律分析2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)患者黎明现象的特点。方法选取2007年10月至2008年2月上海交通大学附属第六人民医院门诊招募的正常受试者48例(N组)与新诊断T2DM患者39例,后者进一步分为新诊断T2DM无黎明现象组(NDP组,8例)和新诊断T2DM有黎明现象组(DP组,31例),分时辰段计算第1个24h中的辰时至第2个24h中的卯时的CONGA2。结果N组受试者三焦CONGA2均显著高于胆CONGA2、肝CONGA2、肺CONGA2和大肠CONGA2(均P<0.05),胆CONGA2均显著高于肺CONGA2与大肠CONGA2(均P<0.05);DP组受试者三焦CONGA2均显著高于胆CONGA2、肝CONGA2、肺CONGA2和大肠CONGA2(均P<0.05);NDP组受试者三焦CONGA2、胆CONGA2均显著高于肺CONGA2(均P<0.05)。DP组受试者三焦CONGA2、胆CONGA2、肝CONGA2、肺CONGA2和大肠CONGA2均显著高于N组(均P<0.05);三焦CONGA2、胆CONGA2、肝CONGA2和肺CONGA2均显著高于NDP组(均P<0.05)。三焦CONGA2、胆CONGA2、肝CONGA2和肺CONGA2对黎明现象的诊断有意义,且肺CONGA2的诊断效能最大。结论黎明现象的发生与气血流注相关,与正常人相比,新诊断T2DM患者的气血主要影响了胆、肺和大肠的气血流注。

关键词：
子午流注
持续葡萄糖监测
糖尿病
血糖
连续每隔数小时血糖净作用
黎明现象
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黎明现象是指糖尿病患者夜间血糖控制良好、亦未发生低血糖事件,仅于清晨短时间出现自发性血糖明显升高或胰岛素需要量显著增多的现象[1,2,3]。研究表明黎明现象可使2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)患者血糖水平增高,血糖波动幅度加大[4]。黎明现象的发生可能与肥胖程度[5]、睡眠质量[6]等均相关,但其病因和机制尚未明确,现代医学仍缺乏有效的干预方法。

中医理论认为:1天分为12个时辰,分别对应十二经脉,人体气血以1个时辰(即2h)为间隔,依次流注于各经络脏腑,其中夜间至清晨的5个时辰分别为亥时(21～23点,对应三焦经)、子时(23～1点,对应胆经)、丑时(1～3点,对应肝经)、寅时(3～5点,对应肺经)和卯时(次晨5～7点,对应大肠经)。根据中医的整体观念,血糖波动是人体气血流注的一种表现形式,故黎明现象的发生也应与十二经脉的气血流注节律存在一定的相关性[7]。

近年来,持续葡萄糖监测技术的应用有效地提高了黎明现象的检出率。连续每隔数小时(n)血糖净作用是CGM血糖波动参数之一,指的是某个n小时的时间段内所有血糖与n小时前对应时刻血糖差值的样本标准差,其优点是可反映不同时间段的血糖波动[8],其中连续每隔2小时血糖净作用(CONGA2)可反映小幅和快速的血糖波动[9]。

从亥时至次日卯时,人体血糖水平受饮食与活动的影响较小。本研究利用气血流注理论和这一时段内的CONGA2对黎明现象的特点进行分析,以期为临床干预提供新角度和新思路。

1、资料与方法

1.1研究对象

纳入2007年10月至2008年2月上海交通大学附属第六人民医院门诊招募的正常受试者48例(N组)和新诊断T2DM患者39例为研究对象。受试者均生活规律、三餐进食时间相对固定且统一,新诊断T2DM患者在观测期间未予降糖药物治疗。T2DM的诊断符合中华医学会糖尿病学分会2004年制订的《中国2型糖尿病防治指南》中的诊断标准[10]。所涉及数据的采集与使用经上海交通大学附属第六人民医院伦理委员会批准(批件号:2007-45)。

正常受试者纳入标准:①年龄18～85岁;②无严重心、肝、肾及血液系统疾病和肿瘤病史;③生活规律、三餐进食时间相对固定且统一。排除标准:①妊娠、哺乳期女性;②过敏体质者;③患有严重心、肝、肾及血液系统疾病、肿瘤或其他重大疾病;④精神疾病患者;⑤半年内曾患急性心肌梗死、脑血管意外及严重创伤、感染或重大手术者。

新诊断T2DM患者纳入标准:①年龄18～85岁;②符合T2DM诊断标准[10];③无严重心、肝、肾及血液系统疾病和肿瘤病史;④生活规律、三餐进食时间相对固定且统一;⑤观测期间未予降血糖药物治疗。排除标准:①妊娠、哺乳期女性;②过敏体质者;③有严重心、肝、肾及血液系统疾病、肿瘤或其他重大疾病;④精神疾病患者;⑤半年内曾患急性心肌梗死、脑血管意外及严重创伤、感染或重大手术者;⑥近1个月有糖尿病酮症酸中毒、糖尿病非酮症高渗昏迷等糖尿病急性并发症者。

1.2研究方法

1.2.1数据选取

本研究回顾了受试者连续3d(72h)的CGM数据。筛选出连续48h且夜间未发生低血糖(正常人血糖<2.8mmol/L,新诊断T2DM患者血糖≤3.9mmol/L)的数据,从中选取第1个24h中的辰时(早晨7～9点,对应胃经)至第2个24h中的卯时的CGM数据,其中夜间至清晨,即亥时至第2个24h中的卯时的CGM数据用于黎明现象的判断和分析。

1.2.2判断是否存在黎明现象

当夜间血糖最低值和早餐前血糖值的绝对差值>1.11mmol/L时,即认为T2DM患者存在黎明现象[1]。根据此标准,将新诊断T2DM患者进一步分为新诊断T2DM无黎明现象组(NDP组)和新诊断T2DM有黎明现象组(DP组)。

1.2.3分时辰计算CONGA2

CONGA2为某个2h的时间段内所有血糖与2h前对应时刻血糖差值的样本标准差。分别计算从辰时到次晨卯时各时辰的CONGA2。采用上海中医药大学附属龙华医院编制的“2型糖尿病24小时动态血糖分析与预测系统V1.0”[11]的“24h动态血糖序列分析”功能以求得各时辰的CONGA2。

以下某时辰按其对应的经络脏腑简称“经络脏腑时”,在图表中进一步用该经络脏腑指代该时辰;相应地,以某时辰计算所得的CONGA2按其对应的经络脏腑简称“经络脏腑CONGA2”。如:寅时(凌晨3―5点,对应于肺经)简称“肺时”,图表中简化为“肺”,计算所得的CONGA2简称“肺CONGA2”。

1.3统计学方法

采用SPSS22.0软件对数据进行统计分析。计量资料符合正态分布者以均数±标准差(x¯±s)表示,不符合正态分布者以中位数(四分位数间距)表示。三组受试者组内以每个时辰为一组,各组数据均不全满足正态分布,故各组内时辰间比较采用Friedman检验;各组间对应时辰的比较采用Mann-Whitney检验。采用受试者操作特征曲线ROC曲线)分析夜间至清晨各时辰CONGA2诊断黎明现象的价值。所有P均为双侧检验,以P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1一般资料

本研究共纳入正常受试者48例(N组)和新诊断T2DM患者39例。按照黎明现象判断标准,将新诊断T2DM患者分为NDP组(8例)和DP组(31例)。新诊断T2DM患者中男24例,女15例,年龄(56±14)岁,糖化血红蛋白(8.45±1.85)%。正常人中男29例,女19例,年龄(45±16)岁,糖化血红蛋白(5.53±0.37)%。

2.2三组受试者各时辰CONGA2比较

计算每组受试者夜间至次日清晨各时辰CONGA2(表1),为便于观察,绘制三组受试者12个时辰(十二经)CONGA2的折线图(图1)。

表1三组受试者夜间至清晨各时辰CONGA2(mmol/L)

注:CONGA2为连续每隔2小时血糖净作用;N组为正常受试组;NDP组为新诊断2型糖尿病无黎明现象组;DP组为新诊断2型糖尿病有黎明现象组

图1三组受试者12个时辰CONGA2折线图

注：CONGA2为连续每隔2小时血糖净作用；N组为正常受试者组；NDP组为新诊断2型糖尿病无黎明现象组；DP组为新诊断2型糖尿病有黎明现象组

将每组受试者夜间至清晨各时辰的CONGA2进行两两比较。N组受试者三焦CONGA2均显著高于胆CONGA2、肝CONGA2、肺CONGA2和大肠CONGA2(均P<0.05),胆CONGA2均显著高于肺CONGA2与大肠CONGA2(均P<0.05)。DP组受试者三焦CONGA2均显著高于胆CONGA2、肝CONGA2、肺CONGA2和大肠CONGA2(均P<0.05)。NDP组受试者三焦CONGA2、胆CONGA2均显著高于肺CONGA2(均P<0.05)(表2)。

DP组受试者三焦CONGA2、胆CONGA2、肝CONGA2、肺CONGA2和大肠CONGA2均显著高于N组(均P<0.05);DP组受试者三焦CONGA2、胆CONGA2、肝CONGA2和肺CONGA2均显著高于NDP组(均P<0.05);N组和NDP组受试者各时辰CONGA2比较差异均无统计学意义(均P>0.05)(表3)。

2.3夜间至清晨各时辰CONGA2诊断黎明现象的价值

表3三组受试者各时辰CONGA2两两比较

注:CONGA2为连续每隔2小时血糖净作用;N组为正常受试者组;NDP组为新诊断2型糖尿病无黎明现象组;DP组为新诊断2型糖尿病有黎明现象组

ROC曲线表明三焦CONGA2、胆CONGA2、肝CONGA2和肺CONGA2对黎明现象的诊断均有一定价值,其中肺CONGA2曲线下面积最大,为0.911,其诊断效能最大,可用于区分DP组与NDP组(表4)。

表4夜间至清晨各时辰CONGA2诊断黎明现象的价值

注:AUC为曲线下面积;CONGA2为连续每隔2小时血糖净作用

3、讨论

本研究通过分析新诊断T2DM患者与正常人的CONGA2与气血流注规律发现,与N组比较,DP组内CONGA2具有共性差异的脏腑关系为三焦-胆、三焦-肝、三焦-肺和三焦-大肠,DP组较N组缺少的差异关系为胆-肺和胆-大肠,提示黎明现象的发生使患者的气血流注偏离了正常规律。

既往临床常用睡前口服小剂量二甲双胍来控制黎明现象[12],但Monnier等[13]研究发现,无论单独还是联合使用,没有任何一种口服降糖药物能充分控制黎明现象,国内相关研究也表明采用不同口服降糖药物治疗的患者黎明现象的发生率相似[14],日间常规给予不同的口服降糖方案不能显著改善黎明现象。本研究发现新诊断T2DM有黎明现象患者与正常受试者、新诊断T2DM无黎明现象患者的CONGA2的差异主要发生在三焦、胆、肝和肺对应的时辰。从气血流注规律来看,这些不同可能解释口服药物控制黎明现象的困难:因为血药浓度等因素随时间变化,所以单一的口服降糖药物无法同时调节夜间所有时辰对应的脏腑经络。与药物疗法相比,与时间相关的非药物疗法却有改善黎明现象的可能,有报道称每隔15min频繁中断久坐并进行3min的轻度步行休息,可以改善空腹血糖、黎明现象持续的时间和夜间血糖变异性[15]。从气血流注角度考虑,这一简单方法取得疗效的原因可能与该方法能够调节多脏腑、多经络有关,提示我们可以借鉴气血流注理论来干预黎明现象。

表2三组受试者组内各时辰CONGA2两两比较结果

注:以上数值为Friedman检验调整后的P;CONGA2为连续每隔2小时血糖净作用;N组为正常受试者组;NDP组为新诊断2型糖尿病无黎明现象组;DP组为新诊断2型糖尿病有黎明现象组

目前,胰岛素治疗仍是控制黎明现象的首选方案,尤其是睡前使用长效胰岛素类似物[16],其实质是优先干预了三焦经对应时辰(21―23点)的血糖。“三焦”之名最早见于《黄帝内经》,《素问•灵兰秘典论》云:“三焦者,决渎之官,水道出焉。”说明三焦是水液运行的通道。《难经•六十六难》则曰:“三焦者,原气之别使也,主通行三气,经历于五脏六腑”,指出三焦是气机升降出入的通道,能够影响其他脏腑的运行。由此可见,干预三焦经可影响其他脏腑的气化和水液代谢。多项研究表明,通过优先干预三焦经对应时辰的睡前血糖可有效改善黎明现象[16,17]。高血糖可理解为脾胃运化功能不足产生的痰湿之物,痰湿之物聚集阻塞三焦,影响后续脏腑功能的运行,所以通过基础胰岛素控制睡前高血糖的措施,可能客观上达到了疏通三焦、改善后续脏腑气血运行的目的,从而改善了黎明现象。

通过本研究我们得到一个启示:可以根据中医脏腑气血子午流注理论使用针灸控制黎明现象。《灵枢•经脉》曰:“三焦手少阳之脉……其支者,从耳后入耳中,出走耳前,过客主人前,交颊,至目锐眦”“胆足少阳之脉,起于目锐眦,上抵头角下耳后……”首先,结合经脉气血流注顺序,通过按摩或针刺两经交尽处的丝竹空、瞳子髎等穴,或采用循经推拿和刮痧等方法疏通三焦经与胆经。其次,可以综合分析某例DP组患者胆CONGA2、肺CONGA2和大肠CONGA2与N组相应时辰平均值的相对高低,辅助判断其各经气血的相对虚实,并根据“虚者补之,实者泻之”的原则,按照诸经的五行配属用五输穴方法调理三经:对属木的胆经,CONGA2偏低者宜补属水之荥穴侠溪,偏高者则泻属火之合穴阳辅;对属金的肺经,CONGA2偏低者宜补属土之输穴太渊,偏高者则泻属水之合穴尺泽;对属金的大肠经,CONGA2偏低者宜补属土之合穴曲池,偏高者泻属水之荥穴二间。

也可以应用针对特异脏腑功能调节的中药辅助控制黎明现象,例如在现有经验方的基础上结合补泻原则加入归胆、肺和大肠经的药味,以便恢复胆经当令时外在表现出的血糖波动与肺、大肠等时辰之间的差异,以消除黎明现象。考虑使用和增加胰岛素剂量会增加夜间低血糖的发生风险,如能通过上述中医药和针灸方法调控黎明现象,应用中医理论调动机体自身的调节能力,理论上可使血糖更加稳定,具有非常重要的探索意义。

综上,黎明现象的发生与中医的气血流注相关,与正常人相比,新诊断T2DM患者的气血主要影响了胆、肺和大肠的气血流注。

参考文献：

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基金:国家自然科学基金(81603715).