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支气管哮喘并发肺部感染患儿血清HDAC1、 KLF5水平及意义

2024-08-29 25 上传者：管理员

摘要：目的探讨组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)、Kruppel样因子5(KLF5)在支气管哮喘(BA)并发肺部感染患儿血清中的水平及意义。方法收集山东省青岛市市立医院2022年6月至2023年1月收治的140例BA患儿作为研究对象，根据是否并发肺部感染分为未感染组(79例)和感染组(61例);另选取同期在山东省青岛市市立医院体检健康儿童140例作为对照组。比较各组血清HDAC1、KLF5水平；采用多因素Logistic回归分析BA患儿并发肺部感染的影响因素；绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析血清HDAC1、KLF5水平对BA患儿并发肺部感染的预测价值。结果感染组血清HDAC1、KLF5水平显著高于未感染组和对照组(P<0.05);未感染组血清HDAC1、KLF5水平显著高于对照组(P<0.05)。感染组有哮喘家族史患者比例高于未感染组，病程长于未感染组，差异均有统计学意义(P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示，血清HDAC1、KLF5水平及哮喘家族史、病程均是BA患儿并发肺部感染的影响因素(P<0.05)。ROC曲线结果显示，HDAC1、KLF5二者联合预测BA患儿并发肺部感染的曲线下面积(AUC)为0.930,优于HDAC1、KLF5单独预测的AUC(Z=3.408,P=0.001;Z=2.539,P=0.011)。结论 BA并发肺部感染患儿血清HDAC1、KLF5水平显著升高，且HDAC1、KLF5联合检测对BA患儿并发肺部感染有较好的预测价值。

关键词：
Kruppel样因子5
儿童
支气管哮喘
组蛋白去乙酰化酶1
肺部感染
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支气管哮喘(BA)是一种常见的慢性炎症性疾病，主要是由于支气管过度反应和黏液分泌增加，呼吸道的结构改变所造成的，影响全球超过10%的人口，其发病率呈逐年上升趋势[1]。BA发生于所有年龄段，然而由于儿童气管平滑肌顺应性较小、气管清扫功能较差等原因，故儿童更容易发生BA,可能会出现严重的气短、咳嗽、喘息、呼吸困难、胸闷等症状[2]。BA治疗不及时会导致疾病的进一步恶化，细菌大量繁殖可能会出现肺部感染，严重影响患儿的生命健康[3]。然而，目前尚缺乏对BA有效的疗法及预防方法，对BA的预测性生物标志物的需求正在增加。因此，寻找BA并发肺部感染的血清生物标志物，及时了解疾病进展以采取合适的治疗措施，对BA并发肺部感染患儿的临床治疗和治愈具有重要意义。组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)是一种促进组蛋白和非组蛋白的赖氨酸脱乙酰的酶，通过调节血管生成、炎症信号、氧化还原平衡和一氧化氮信号等主要内皮功能来调节外界和环境刺激，进而影响患者生理和病理进程[4-5]。Kruppel样因子5(KLF5)是一种锌指转录因子，促进参与各种细胞功能的靶基因转录，参与细胞增殖、分化、发育、迁移、凋亡等多种细胞学行为，在癌症、心血管疾病、炎症等多种疾病发展中发挥着重要的作用[6]。然而，目前关于HDAC1和KLF5在BA并发肺部感染患儿血清中的水平及其临床意义尚不清晰。因此，本研究通过检测BA并发肺部感染患儿血清中HDAC1、KLF5水平，分析二者水平对BA患儿并发肺部感染的预测价值，以期为BA的临床治疗提供参考依据。现报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

选择青岛市市立医院2022年6月至2023年1月收治的140例BA患儿作为研究对象，根据是否并发肺部感染分为未感染组(79例)和感染组(61例)。纳入标准：(1)符合BA[7]诊断标准；(2)年龄1～12岁；(3)肺部感染患儿经影像学和痰培养确认符合肺部感染[8]诊断标准。排除标准：(1)对本研究所使用的药物不耐受；(2)入组前1个月有抗生素、免疫抑制剂等治疗史；(3)患自身免疫性疾病；(4)伴心、肝、肾等重要器官功能不全；(5)病历资料不完整；(6)其他部位出现感染。另选取同期在青岛市市立医院体检健康儿童140例作为对照组。3组研究对象年龄、性别、体重比较，差异均无统计学意义(P>0.05),见表1,具有可比性。本研究遵循《世界医学协会赫尔辛基宣言》,且经青岛市市立医院医学伦理委员会批准(2022-06-C009)。本研究所有研究对象的监护人均知晓本研究，并自愿签署知情同意书。

表1 3组研究对象一般资料比

1.2方法

1.2.1临床资料收集

收集BA患儿的过敏史、家族史、病程等临床资料。

1.2.2血清HDAC1、KLF5水平检测

对照组体检当日、BA患者入院次日，采集清晨空腹静脉血3～5 mL于干燥试管，采用Eppendorf离心机以3 500 r/min(离心半径为12 cm,时间为10 min)分离血清后，放入-20℃冰箱中保存待检。利用Varioskan LUX多功能酶标仪(美国赛默飞公司),分别使用HDAC1酶联免疫试剂盒(上海酶联生物科技有限公司货号：ml037173)、KLF5酶联免疫试剂盒(上海康朗生物科技有限公司，货号：KL-KLF5-Hu),于450 nm波长处，检测所有研究对象的血清HDAC1、KLF5水平。

1.3统计学处理

采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验；计量资料经正态性检验均符合正态分布，以x¯±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用SNK-q检验；采用多因素Logistic回归分析BA患儿并发肺部感染的影响因素；绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析血清HDAC1、KLF5水平对BA患儿并发肺部感染的预测价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 3组研究对象血清HDAC1、KLF5水平比较

感染组血清HDAC1、KLF5水平显著高于未感染组和对照组(P<0.05);未感染组血清HDAC1、KLF5水平显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.2感染组与未感染组BA患儿临床资料比较

感染组与未感染组过敏史比例比较，差异无统计学意义(P>0.05);感染组有哮喘家族史比例高于未感染组，病程长于未感染组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3多因素Logistic回归分析BA患儿并发肺部感染的影响因素

以BA患儿是否并发肺部感染(感染=1,未感染=0)为因变量，以HDAC1(连续变量)、KLF5(连续变量)、哮喘家族史(有=1,无=0)、病程(连续变量)为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示HDAC1、KLF5水平及哮喘家族史、病程均是BA患儿并发肺部感染的影响因素(P<0.05)。见表4。

表2 3组研究对象血清HDAC1、KLF5水平比较(x¯±s)

表3感染组与未感染组BA患儿临床资料比较组别n过敏史

表4多因素Logistic回归分析BA患儿并发肺部感染的影响因素

2.4血清HDAC1、KLF5单独及联合检测对BA患儿并发肺部感染的预测价值

以BA未并发肺部感染患儿为阴性样本，以BA并发肺部感染患儿为阳性样本，绘制ROC曲线。结果显示，血清HDAC1预测BA患儿并发肺部感染的曲线下面积(AUC)为0.823,血清KLF5预测BA患儿并发肺部感染的AUC为0.868,二者联合预测BA患儿并发肺部感染的AUC为0.930。二者联合预测BA患儿并发肺部感染的AUC优于HDAC1、KLF5单独预测(Z=3.408,P=0.001;Z=2.539,P=0.011)。见表5和图1。

图1血清HDAC1、KLF5单独及联合预测BA患儿并发肺部感染的ROC曲线

表5血清HDAC1、KLF5单独及联合检测对BA患儿并发肺部感染的预测价值

变量AUC AUC的95%CI最佳截断值灵敏度(%)特异度(%)约登指数HDAC1 0.823 0.750～0.882 486.72μg/L 77.05 77.22 0.543 KLF5 0.868 0.800～0.919 7.43ng/mL 88.52 79.75 0.683二者联合0.930 0.874～0.966 - 77.05 92.41 0.695

3、讨论

BA是一种由多种遗传、表观遗传、环境因素相互作用而引起的复杂、病程多变的非传染性疾病，影响5%～10%的学龄儿童和青少年，其已成为全球最流行的儿童慢性病[9]。BA是由于持续的抗原刺激导致短期支气管痉挛及持续炎症反应，若得不到及时治疗，可能会进一步发展为肺部感染，对肺部造成严重炎症损害，在严重的病例中，不可逆转的肺损伤可能导致死亡[10]。理想的生物标志物适合于识别疾病以及特定的表型，有助于监测疾病的发生和发展，便于及时确定病情、采取合适的治疗措施，且对患者的风险最小。因此，找到特异性检测BA患儿并发肺部感染的生物标志物，以及时调整治疗方案，对患儿的临床治疗具有重要意义。

HDAC1主要定位于细胞核，不仅可以通过组织蛋白或转录因子的脱乙酰化直接调节转录，还可以通过直接脱乙酰化直接调节酶活性，进而控制生物体关键蛋白的酶活性和表观遗传学来调节对环境刺激的急性和慢性适应[11]。HU等[12]研究发现，HDAC1转录因子通过调节STAT3乙酰化和GATA6启动子DNA甲基化，参与动脉内皮细胞的激活，进而促进动脉粥样硬化和血管炎症的发展，为临床上治疗动脉粥样硬化性心脏病提供了依据。龚倩等[13]研究发现，行冠状动脉介入术后冠心病患者血清HDAC1水平升高，且HDAC1是患者发生不良心血管事件的独立危险因素。YANG等[14]研究发现，HDAC1是细胞衰老中的关键调节因子，通过介导巨噬细胞中炎症细胞因子的释放，在体内外实验中对控制慢性阻塞性肺疾病的发展具有重要作用，可作为慢性阻塞性肺疾病的潜在治疗靶点。SU等[15]研究发现，过敏性哮喘动物模型肺组织中HDAC1的表达水平显著升高，通过促进炎症反应导致皮内炎症细胞浸润、黏液积聚和上皮纤维化，进一步促进过敏性哮喘的发展。PENG等[16]研究发现，甲苯二异氰酸酯诱导的哮喘小鼠体内HDAC1的表达水平升高，使用HDAC1抑制剂可以通过减轻气道炎症反应和Th2细胞因子的表达，抑制哮喘小鼠的气道重塑、气道高反应性、气道炎症，是哮喘的一种新的干预治疗措施。本研究结果显示，感染组血清HDAC1水平显著高于未感染组和对照组(P<0.05),未感染组血清HDAC1水平显著高于对照组(P<0.05),提示HDAC1可能通过调节下游基因的表达，促进内皮细胞激活、炎症细胞因子的释放，调控气道重塑、气道高反应性、气道炎症等过程，其高表达是BA发生和病情发展的重要原因。

KLF5属于一个高度保守的KRPP型锌指TFS家族，广泛表达于许多细胞类型，在形态形成、伤口愈合、心血管重塑等重要的生物过程中起着至关重要的作用[17]。ZHANG等[18]研究发现，KLF5在非小细胞肺癌组织中显著高表达，且高表达患者预后不良的比例升高，抑制KLF5可显著增强顺铂诱导的细胞凋亡，敲除KLF5可通过抑制下游相关基因的磷酸化来降低顺铂诱导的DNA修复潜能，并通过抑制相应基因的激活，导致DNA链断裂或受损的细胞进入有丝分裂，抑制KLF5可能是治疗顺铂耐药性非小细胞肺癌患者的潜在靶点。王成祥等[19]研究发现，儿童急性髓系白血病患儿血清KLF5水平显著升高，且表达水平随危险程度的增加而增加，在治疗后水平显著降低，对患儿的疗效具有较好的评估价值。WANG等[20]研究发现，KLF5蛋白在动脉粥样硬化小鼠主动脉组织中呈高表达，抑制KLF5水平可阻断细胞炎症因子释放，缓解动脉粥样硬化恶性进展。WANG等[21]研究发现，肺动脉高压中KLF5水平显著升高，与上下游基因结合参与肺动脉平滑肌细胞中转录后调控，调控肺动脉高压的肺血管重塑和细胞周期。本研究结果显示，感染组血清KLF5水平显著高于未感染组和对照组(P<0.05),未感染组血清KLF5水平显著高于对照组(P<0.05),提示KLF5可能通过调控相应基因，介导BA患儿DNA损伤、炎症反应、细胞周期等过程导致病情进一步恶化。TAO等[22]研究发现，HDAC1介导的KLF5降解需要去乙酰化酶活性，而将KLF5突变为乙酰化类似物不会影响其与HDAC1的结合，敲低HDAC1水平可上调KLF5蛋白水平，沉默HDAC1通过介导由于蛋白酶体降解减少导致的KLF5蛋白水平升高，HDAC1介导的KLF5脱乙酰化与蛋白体降解有关。WEI等[23]研究发现，HDAC4可能通过去乙酰化KLF5,上调相应基因的表达，从而导致气道重塑，促进哮喘的进展。本研究中，ROC曲线结果显示，HDAC1、KLF5联合预测BA患儿并发肺部感染的AUC优于各指标单独预测(P<0.05),提示HDAC1可能通过介导的KLF5脱乙酰化与蛋白体降解，影响炎症反应，导致BA和发生肺部感染，HDAC1、KLF5有望成为BA患儿并发肺部感染的生物标志物。相关研究显示，哮喘家族史、病程与BA的发生、发展和预后不良密切相关[24]。本研究进一步行多因素Logistic回归分析发现，HDAC1、KLF5、哮喘家族史、病程是BA患儿并发肺部感染的影响因素，提示应密切关注BA患儿的HDAC1、KLF5水平及哮喘家族史、病程等指标，以便临床上采取积极措施。综上所述，BA并发肺部感染患儿血清HDAC1、KLF5水平显著升高；二者联合检测对BA患儿并发肺部感染有较好的预测价值。然而，本研究存在HDAC1、KLF5参与BA病情发生、发展的具体机制尚不清晰、样本量小、样本来源单一等问题，后续会重新设计实验进一步研究。

参考文献:

[2]刘铮,符州,代继宏,等.儿童支气管哮喘合并肺部真菌感染的临床特征及危险因素分析[J].中国当代儿科杂志,2019,21(5):431-435.

[7]中华医学会儿科学分会呼吸学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)[J].中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.

[8]中华人民共和国卫生部.医院感染诊断标准(试行)[J].中华医学杂志,2001,81(5):61-67.

[13]龚倩,黎东,李郁,等.血清HDAC1和BMP7对冠心病患者PCI术后发生不良心血管事件的预测价值评估[J].标记免疫分析与临床,2023,30(9):1509-1514.

[19]王成祥,常邵鸿,邢二庆,等.HSP27､KLF5对DHA方案治疗儿童急性髓系白血病疗效的评估价值[J].实用癌症杂志,2021,36(12):2066-2069.

基金资助:山东省医药卫生科技发展计划项目(202004070709);

文章来源:刘明华,徐金勇,王培培.支气管哮喘并发肺部感染患儿血清HDAC1､KLF5水平及意义[J].检验医学与临床,2024,21(16):2340-2344.