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胰激肽原酶联合厄贝沙坦治疗老年2型糖尿病肾病患者的临床研究

2024-07-19 11 上传者：管理员

摘要：目的探究胰激肽原酶肠溶片联合厄贝沙坦片治疗老年2型糖尿病肾病（DN）患者的临床疗效及其对微血管病变和血清水平的影响。方法选取老年2型DN患者为研究对象，将患者随机分为对照组与试验组，对照组给予厄贝沙坦片150 mg,每天1次；试验组在对照组治疗的基础上给予胰激肽原酶肠溶片240 U,每天3次，2组患者均治疗12周。对比2组患者的临床疗效、治疗前后肾功能指标[血肌酸酐（SCr）、尿素氮（BUN）、尿蛋白排泄率（UAER）]、血流动力学指标[纤维蛋白原（FIB）、全血黏度、血细胞比容（HCT）]、微血管病变指标[血管内皮生长因子（VEGF）、人可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）]、B超检测指标[肾门处主动脉最大流速(Vmax)、舒张末最低流速(Vmin)及阻力指数（RI）]水平及药物不良反应发生情况。结果对照组和试验组均入组48例。治疗后，对照组和试验组的总有效率分别为85.42%和97.92%,血SCr分别为（90.47±18.14）和（80.28±12.04）μmol·L-1,BUN分别为（7.24±1.34）和（6.54±1.21）mmol·L-1,UAER分别为（36.17±6.07）和（31.04±5.21）μg·min-1,FIB分别为（4.32±0.59）和（3.95±0.48）g·L-1,全血黏度分别为（7.38±1.15）和（6.81±0.98）mPa·s, HCT分别为（38.63±7.01）%和（36.17±6.48）%,VEGF分别为（254.18±45.59）和（212.14±40.48）pg·mL-1,sICAM-1分别为（336.40±61.57）和（295.30±58.46）μg·L-1,肾门处主动脉Vmax分别为（72.58±3.60）和（74.98±3.78）cm·s-1,Vmin分别为（22.48±3.14）和（24.83±3.63）cm·s-1,RI分别为0.73±0.06和0.68±0.07。对照组的上述指标与试验组比较，在统计学上差异均有统计学意义（均P<0.05）。对照组和试验组的总药物不良反应发生率分别为4.17%（2例/48例）和8.33%（4例/48例）,在统计学上差异无统计学意义（P>0.05）。结论胰激肽原酶肠溶片联合厄贝沙坦片可有效改善老年2型DN患者肾功能，改善血液流动情况及延缓微血管病变情况，提高疗效，安全有效。

关键词：
DN
T2DM
厄贝沙坦片
老年2型糖尿病肾病
胰激肽原酶肠溶片
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糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)患者常见的一种并发症，其会严重影响患者肾功能，造成肾衰竭，是影响T2DM患者预后的重要因素之一[1,2]。厄贝沙坦是治疗DN常规药物，是血管紧张素Ⅱ受体拮抗药，能够特异性结合血管紧张素Ⅱ1型受体，调节血管收缩状态，降低血管阻力，有效缓解患者蛋白尿症状[3]。相关研究发现，T2DM可抑制人体激肽系统活性，加速血栓形成，应用血管扩张药物类药物治疗具有积极作用，胰激肽原酶为典型血管扩张类药物，可激活身体内的激肽-缓激肽系统，促进血管扩张，改善血液循环，进而利于预防血栓形成，可用于辅助治疗DN[4]。本试验拟探究胰激肽原酶肠溶片联合厄贝沙坦片治疗老年T2DM合并DN患者的临床疗效。

一、资料与方法

1 研究设计

本研究按前瞻性、随机、开放、对照、单中心临床试验研究方法设计。

2 研究对象

选取2022年6月至2023年12月本院收治的老年2型DN患者为研究对象。本研究经江西中医药大学第二附属医院伦理委员会批准(伦理批号：ky20220301013)。所有患者及家属均签署知情同意书。

诊断与纳入标准符合《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》[5]中有关DN的诊断标准，并结合病史，B超检查等确诊为2型DN。①空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)<7 mmol·L-1,餐后2 h血糖(2 hour postprandial blood glucose, 2 h PBG)<11.1 mmol·L-1,且病程>1年；②尿蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate, UAER)在30～300 mg·d-1。

排除标准①合并其他肾病；②患1型糖尿病；③患心力衰竭、肝功能损伤、呼吸衰竭等严重基础疾病；④免疫功能缺陷或造血功能障碍；⑤不配合治疗或精神异常。

3 药品、试剂与仪器

厄贝沙坦片，规格：每片75 mg, 批号：0000052347,批准文号：国药准字H20030016,浙江华海药业股份有限公司生产；胰激肽原酶肠溶片，规格：每片240 U,批号：892310013A,批准文号：国药准字H20067914,常州千红生化制药股份有限公司生产；瑞格列奈片，规格：每片1 mg, 批号：06904246,注册证号：国药准字H20171153,丹麦诺和诺德公司生产；门冬胰岛素30注射液，规格：每支3 mL/300单位，批号：2023073412,批准文号：国药准字S20133006,诺和诺德(中国)制药有限公司生产。人可溶性细胞间黏附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1,sICAM-1)酶联免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)试剂盒，上海科艾博生物公司生产；肌酸酐、尿素氮、血氨试剂盒，均购自爱尔兰贝克曼库尔特股份有限公司。

AU5800全自动生化分析仪、IQ200ELITE全自动尿液沉渣分析仪，均为爱尔兰贝克曼库尔特股份有限公司产品；MEJER700I全自动尿液干化学分析仪，深圳美侨医疗科技有限公司产品；EXZ 6000Pro全自动血液分析仪，中元汇吉生物技术有限公司产品；A200Plus全自动发光分析仪，安图生物产品；GEvoluson E8彩色超声诊断仪，美国GE产品。

4 分组与治疗方法

将患者按随机数表法分为对照组和试验组。2组均给予饮食控制及适度运动治疗，并按时服用瑞格列奈片或注射门冬胰岛素30注射液，维持FBG<7.0 mmol·L-1,2 h PBG<10 mmol·L-1。对照组给予厄贝沙坦片每次150 mg, 每天1次。试验组在对照组治疗的基础上加用胰激肽原酶肠溶片每次240 U,每天3次。2组患者均治疗12周。

5 观察指标与疗效评价

肾功能指标[6] 于治疗前后，抽取患者静脉血液5 mL,检测患者血肌酸酐(serum creatinine, Scr)与尿素氮(blood urea nitrogen, BUN),通过尿液分析仪检测患者UAER。

血流动力学指标[7] 于治疗前后，抽取患者静脉血液5 mL,检测患者纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)、全血黏度、血细胞比容(hematocrit, HCT)水平。

微血管病变指标[8] 于治疗前后，抽取患者静脉血液5 mL,离心分离上清液，检查患者血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF),用ELISA试剂盒检测sICAM-1水平。

B超观察指标[9]9] 于治疗前后，检测患者肾门处主动脉最大流速(maximal velocity, Vmax)、舒张末最低流速(minimum velocity, Vmin)及阻力指数(resistance index, RI)。

临床疗效参照《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》[5]评价疗效，分为显效、有效和无效。显效：症状基本消失，UAER<30 mg·min-1;有效：症状有所缓解，UAER下降超过50%;无效：症状未减轻，甚至加重，UAER未达标。

安全性参照《药物不良反应监察指南》[10],观察并记录2组患者药物不良反应发生情况，包括头晕、腹痛、皮疹、心律失常等。

6 统计学处理

用SPSS 20.0进行统计分析，计数资料用率(%)表示，使用χ2检验；计量资料用x¯±s

表示，组内进行LSD-t检验，组间进行配对t检验。

二、结果

1 一般资料

本研究一共筛选125例，成功入组100例。试验组因未完成全疗程治疗脱落2例，对照组因自然失访脱落1例、未完成全疗程治疗脱落1例。最终对照组与试验组各纳入48例进行统计学分析。2组的患者性别、年龄等一般资料比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05),组间具有可比性，见表1。

2 2组患者肾功能指标的比较

与治疗前相比，2组治疗后Scr、BUN及UAER均显著下降，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),且试验组均显著低于对照组，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),见表2。

3 2组患者血流动力学指标的比较

与治疗前相比，2组治疗后FIB、全血黏度及HCT均显著下降，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),且试验组FIB、全血黏度均显著低于对照组，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),见表3。

4 2组患者微血管病变指标的比较

与治疗前相比，2组治疗后VEGF及sICAM-1均显著下降，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),且试验组均显著低于对照组，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),见表4。

表1 2组患者的一般资料比较

表2 2组患者血肌酸酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿蛋白排泄率(UAER)的比较(x¯±s)

表3 2组患者纤维蛋白原(FIB)、全血黏度、血细胞比容(HCT)的比较(x¯±s)

5 2组患者B超观察指标的比较

与治疗前相比，2组治疗后肾主动脉血流Vmax、Vmin均显著上升，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),RI显著下降，在统计学上差异有统计学意义(P<0.05),且试验组Vmax、Vmin均显著高于对照组，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),RI显著低于对照组，在统计学上差异有统计学意义(P<0.05),见表5。

6 2组患者临床疗效的评价

治疗后，试验组和对照组的总有效率分别为97.92%(47例/48例)和85.42%(41例/48例),在统计学上差异有统计学意义(P<0.05)。

7 安全性评价

治疗期间，试验组发生的药物不良反应有头晕1例、腹痛1例、皮疹1例、心率失常1例；对照组发生的药物不良反应有头晕1例、腹痛1例。对照组和试验组的总药物不良反应发生率分别为4.17%(2例/48例)和8.33%(4例/48例),在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 2组患者血管内皮生长因子(VEGF)、人可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)的比较(x¯±s)

表5 2组患者肾主动脉最大流速(Vmax)、舒张末最低流速(Vmin)及阻力指数(RI)的比较(x¯±s)

三、讨论

本研究发现，试验组疗效显著优于对照组，且治疗后，试验组Scr、BUN及UAER均显著低于对照组，说明胰激肽原酶联合厄贝沙坦在改善老年2型DN患者肾功能方面具有明显优势。根据刘海霞等[11]研究结果，胰激肽原酶可改善DN患者肾功能，与本文结论类似，分析发现胰激肽原酶则可通过降解为激肽原，生成激肽，直接作用于小血管与毛细血管，使其扩张，并改善血管通透性与血流量[12]。

本研究发现，治疗后，试验组FIB、全血黏度显著低于对照组，说明联合用药可有效改善老年2型DN患者的血流状态。胰激肽原酶则可激活纤溶酶以及磷脂酶A2的途径，使纤溶酶原向纤溶酶转化，激活其活性，减少纤维蛋白，改善血栓；同时还可通过缓激肽与组胺多肽对血栓烷B2进行负反馈，抑制钙离子的凝血时间，促进血管内皮细胞生成血管舒张物质，与ZHAO等[13]和张永康等[14]的研究结果类似。

本研究发现，治疗后，试验组VEGF、sICAM-1及肾门处主动脉RI均显著低于对照组，而肾门处主动脉血流Vmax、Vmin显著高于对照组，说明胰激肽原酶可有效缓解2型DN引发的微血管病变症状，改善肾门处主动脉血流情况。胰激肽原酶可裂解血浆中α2球蛋白中的激肽原使缓激肽，激活下游B淋巴细胞瘤2信号通路，降低还原型辅酶Ⅱ氧化酶2、超氧化物歧化酶2与炎症细胞因子的表达[15];同时可增加谷胱甘肽与硝基络氨酸的表达，降低白细胞介素1b的表达，进而改善氧化应激，与张隆业等[16]结论类似。

胰激肽原酶联合厄贝沙坦可有效改善老年2型DN患者肾功能，改善血管环境，值得应用。

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