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替罗非班联合阿司匹林和氯吡格雷治疗糖尿病的研究

2021-06-09 232 上传者：管理员

摘要：目的探讨替罗非班联合阿司匹林和氯吡格雷治疗糖尿病合并急性心肌梗死的临床研究。方法选择2018年6月—2020年2月在河北港口集团有限公司港口医院行急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的112例糖尿病合并急性心肌梗死患者,将其随机分为三联组(n=56)和二联组(n=56)。二联组口服阿司匹林肠溶片300mg/d和氯吡格雷片300mg/d,PCI后给予阿司匹林肠溶片100mg/d和氯吡格雷片75mg/d,服用6个月。三联组在二联组的基础上静脉滴注替罗非班注射液,起始0.5h内以0.4μg/(kg•min)的速率滴注,之后维持滴注的速率变为0.1μg/(kg•min)。比较两组临床疗效、血糖水平[餐后2h血糖(2hPG)、空腹血糖(FPG)]、心功能指标[左室射血分数(LVEF)、左室短轴缩短分数(LVFS)]、血小板活化参数(CD62P、CD63)及出血不良事件发生情况。结果治疗后,观察组的总有效率为91.07%,显著高于对照组的76.79%(P<0.05)。治疗后,两组患者FPG、2hPG较治疗前差异无统计学意义。治疗后,两组患者LVFS、LVEF较治疗前显著升高(P<0.05);且三联组患者LVFS、LVEF显著高于二联组(P<0.05)。治疗后,两组患者CD62P、CD63较治疗前显著下降(P<0.05);且三联组患者CD62P、CD63显著低于二联组(P<0.05)。两组出血不良事件发生率比较差异无统计学意义。结论替罗非班联合阿司匹林和氯吡格雷治疗糖尿病合并急性心肌梗死患者短期疗效较好,能够改善患者心功能,降低血小板活化水平,且对患者的血糖水平无明显影响,不会增加出血不良事件发生率,值得进一步研究和推广。

关键词：
左室射血分数
急性心肌梗死
替罗非班
氯吡格雷
糖尿病
阿司匹林
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糖尿病患者机体糖脂代谢异常、血管内皮细胞（VEC）受损严重以及动脉粥样硬化（AS）形成，是发生急性心肌梗死的高危人群[1]。由于血小板异常活化、聚集在糖尿病合并急性心肌梗死的过程中发挥关键性作用，因此抗血小板治疗有助于阻止病情进展[2]。给予阿司匹林和氯吡格雷进行二联抗血小板治疗是目前国内外临床治疗急性心肌梗死的指南，但其应用于糖尿病合并急性心肌梗死的疗效较差，故有医学专家提出针对此类患者可给予强化抗血小板治疗，即三联抗血小板治疗[3]。但是，三联抗血小板治疗糖尿病合并急性心肌梗死患者的疗效报道较少，而且有学者认为三联抗血小板治疗方案可能会增加患者出血不良事件的风险[4]。基于此，本研究分析了替罗非班联合阿司匹林和氯吡格雷治疗糖尿病合并急性心肌梗死患者短期疗效及出血不良事件的影响，希望为临床的诊疗工作提供参考。

1、资料与方法

1.1一般资料

选择2018年6月—2020年2月在河北港口集团有限公司港口医院的糖尿病合并急性心肌梗死患者112例，男性82例，女性30例；年龄40～78岁，平均年龄（55.96±5.46）岁；糖尿病病史（10.57±7.49）年；吸烟史57例，高血压病史70例，卒中史13例，高脂血症史39例，梗死前心绞痛9例。

1.2纳入与排除标准

纳入标准：（1）符合急性心肌梗死诊断标准[5];(2）符合糖尿病诊断标准[6];(3）临床资料齐全；（4）肝、肾、肺、脑功能正常；（5）未合并恶性肿瘤、甲状腺疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、传染性疾病；（6）所有患者对本研究内容知情并了解，然后签订知情同意书。

排除标准：（1）合并严重肝、肾等重要脏器疾病；（2）妊娠期或哺乳期妇女；（3）合并造血系统疾病；（4）对本研究药物不耐受；（5）依从性不好，不能配合完成本研究；（6）急性心肌梗死症状发作至入院大于12h;(7）入院前30d内有出血史。

剔除标准：随访期间失访；因其他原因导致的出血不良事件。

1.3治疗方法

两组均予以常规规范治疗，包括抗凝、改善微循环、血压控制、降糖、他汀类等药物。二联组住院即刻口服阿司匹林肠溶片（北京拜耳医药保健有限公司，国药准字J20171021，规格100mg，批号BJ54589)300mg和氯吡格雷片（法国赛诺菲公司，J20130083，规格75mg，批号S14202003034)300mg,PCI后口服阿司匹林肠溶片（100mg/d）和氯吡格雷片（75mg/d),1次/d，服用6个月。三联组在二联组的基础上，住院即刻静脉滴注替罗非班注射液（山东新时代药业有限公司，国药准字H20090227，规格12.5mg，批号040190101），起始半小时内以0.4μg/（kg·min）的速率滴注，之后维持滴注的速率变为0.1μg/（kg·min）。

1.4评价项目

1.4.1临床疗效[7]

显效：急性心肌梗死的典型临床症状或体征基本消失，心电图中异常改变恢复正常或基本正常；有效：急性心肌梗死的典型临床症状及体征程度明显减轻，心绞痛发作次数明显减少且程度也显著缓解，心电图中ST段下移的幅度减少至少0.05mV或平坦的T波转为直立；无效：急性心肌梗死的典型临床症状及体征无改善，心电图中异常改变无明显变化，甚至恶化。

1.4.2血糖水平

采集两组患者治疗前后晨起外周静脉血各4mL，采用C1012-E血液离心机（无锡微色谱生物科技有限公司），3000r/min离心15min（离心半径10cm），分离血清，采用葡萄糖氧化酶法及GA-6全自动血糖检测仪（深圳爱奥乐医疗器械有限公司）检测血清餐后2h血糖（2hourspostprandialbloodglucose,2hPG）、空腹血糖（fastingplasmaglucose,FPG）水平，试剂为原厂配套。

1.4.3心功能指标

采用VolusonE8TruScanTM彩色多普勒超声诊断仪（上海涵飞医疗器械有限公司）检测左室射血分数（Leftventricularejectionfraction,LVEF）、左室短轴缩短分数（Fractionalshorteningofleftventricularshortaxis,LVFS）。

1.4.4血小板活化参数

采用EPIC-SXL流式细胞仪（美国CoulterBeckman公司）检测CD62P、CD63，然后采用EXPO-analysis软件（上海恪敏生物科技有限公司）对数据进行详细的分析，最终结果以荧光密度表示。

1.4.5出血不良事件发生情况

记录两组患者在院期间和随访6个月期间内的出血不良事件发生情况，出血不良事件包括颅内出血、尿路出血、牙龈出血、上消化道出血、鼻出血。

1.5统计学方法

采用SPSS22.0软件，计量资料以表示，组间计量资料比较采用t检验，计数资料以百分比表示，组间计数资料比较采用χ2检验。

2、结果

2.1基线资料

将112例患者随机分为三联组（n=56）和二联组（n=56），三联组男性40例，女性16例；年龄40～76岁，平均年龄（55.02±5.56）岁；糖尿病病史（10.26±7.60）年；吸烟史28例，高血压病史34例，卒中史6例，高脂血症史20例，梗死前心绞痛4例。二联组男性42例，女性14例；年龄42～78岁，平均年龄（56.78±5.13）岁；糖尿病病史（10.34±7.25）年，吸烟史29例，高血压病史36例，卒中史7例，高脂血症史19例，梗死前心绞痛5例。两组患者一般资料差异无统计学意义，具有可比性。

2.2两组患者临床疗效比较

治疗后，三联组总有效率为91.07%，显著高于二联组的76.79%，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3两组患者血糖水平及心功能指标比较

治疗后，两组患者FPG、2hPG较治疗前差异无统计学意义。治疗后，两组患者LVFS、LVEF较治疗前显著升高（P<0.05）；且三联组患者LVFS、LVEF显著高于二联组（P<0.05），见表2。

2.4两组患者血小板活化参数比较

治疗后，两组患者CD62P、CD63较治疗前显著下降（P<0.05）；且三联组患者CD62P、CD63显著低于二联组（P<0.05），见表3。

2.5两组患者出血不良事件比较

治疗期间，三联组出血不良事件发生率较二联组差异无统计学意义，见表4。

3、讨论

糖尿病为常见慢性代谢性疾病，由胰岛素分泌不足所致，以高血糖以及糖代谢紊乱为主要的病理特征，临床表现为多饮、多食、多尿等，随着病情进一步发展可累及各脏器，引起各种并发症[8]。急性心肌梗死是糖尿病的合并症之一，两病并发可加重患者病情，危及生命。急性心肌梗死的发病基础是冠状动脉粥样硬化斑块不稳定后出现破裂，导致血小板聚集，完全闭塞性血栓形成，而糖尿病患者机体循环处在一个高凝状态，血小板亦处于高度激活状态，故临床公认拮抗血小板聚集是治疗糖尿病合并急性心肌梗死的重要原则[9]。

表1两组患者临床疗效比较

表2两组患者血糖水平及心功能指标比较

表3两组患者血小板活化参数比较

表4两组患者出血不良事件比较

阿司匹林为临床诊疗指南Ⅰ类推荐的抗血小板药物，可通过抑制血小板环氧化酶，阻断血栓素A2(ThromboxaneA2,TXA2）生成，发挥抗血小板聚集的作用，大量临床试验表明其疗效确切且不良反应轻，但部分患者有阿司匹林抵抗现象[10]。氯吡格雷为一种新型的抗血小板药物，可抑制腺苷二磷酸与血小板受体结合，阻断腺苷二磷酸介导的GPⅡb/Ⅲa受体活化，减少纤维蛋白结合位点的暴露，最终达到抑制血小板异常聚集的目的，但存在颅内出血、上消化道出血、尿道出血等不良反应[11]。替罗非班是一种GPIIb/IIIa受体拮抗剂，能够对抗多种途径诱发的血小板聚集，在静注给药5min后起效，30min血小板聚集抑制率高达93%，其血小板抑制效应更快速、更直接，但也存在出血不良事件，替罗非班的需在密切观察病人凝血功能的情况下进行[12]。目前国际指南推荐采用以阿司匹林和氯吡格雷为代表的二联抗血小板治疗，已被多个研究中心证实在急性心肌梗死治疗中具有良好的应用价值，但二联抗血小板治疗方案在糖尿病合并急性心肌梗死中的临床疗效达不到预期要求，因此，有专家推荐在二联抗血小板方案的基础上给予替罗非班，进行三联抗血小板治疗，已有研究证实其能改善糖尿病急性心肌梗死的心肌血流灌注，减少不良心血管事件，还能降低急性冠状动脉综合征（acutecoronarysyndrome,ACS）合并糖尿病病人药物涂层支架术后再狭窄率[12,13,14]。此外，有文献报道，三联抗血小板治疗方案应用于非ST段抬高性ACS患者，其在改善血管功能和抗炎方面优于二联抗血小板治疗方案[15]。本研究显示，三联组总有效率高于二联组；治疗后，两组患者FPG、2hPG较治疗前差异无统计学意义，提示替罗非班联合阿司匹林和氯吡格雷治疗方案不会对糖尿病合并急性心梗病人的血糖水平造成影响。本研究显示，治疗后，两组患者LVFS、LVEF较治疗前显著升高，三联组患者LVFS、LVEF较二联组显著升高，提示替罗非班联合阿司匹林和氯吡格雷治疗方案能够改善糖尿病合并急性心梗病人的心功能。本研究显示，治疗后，两组患者CD62P、CD63较治疗前显著下降，三联组患者CD62P、CD63较二联组下降更为显著，提示替罗非班联合阿司匹林和氯吡格雷治疗方案能够降低糖尿病合并急性心梗病人的血小板活化水平。此外，接受三联抗血小板治疗方案患者出血不良事件发生率较二联抗血小板治疗方案并没有明显增加，提示替罗非班联合阿司匹林和氯吡格雷治疗方案在保证疗效的同时亦具有一定安全性。

综上所述，替罗非班联合阿司匹林和氯吡格雷治疗糖尿病合并急性心肌梗死患者短期疗效较好，能够改善患者心功能，降低血小板活化水平，且对患者的血糖水平无明显影响，不会增加出血不良事件发生率，值得进一步研究和推广。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献：

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文章来源：吴会玲,侯凤辉,娄侠,付晓燕.替罗非班联合阿司匹林和氯吡格雷治疗糖尿病合并急性心肌梗死的临床研究[J].药物评价研究,2021,44(06):1296-1300.

基金：秦皇岛市科学技术研究与发展计划项目(201703A208)