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CD27/CD70与特发性肺纤维化

2024-08-01 40 上传者：管理员

摘要：特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性间质性肺病，成纤维细胞、巨噬细胞和淋巴细胞在其中发挥重要作用。CD27/CD70轴通过分子通路与肺部免疫细胞的协同作用影响肺纤维化区域的免疫微环境，并在肺纤维化早期起到一定抑制作用，有望成为IPF免疫治疗的新靶点。

关键词：
CD27/CD70轴
PI3K/Akt通路
吡非尼酮
尼达尼布
特发性肺纤维化
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特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种进行性肺间质性纤维化性疾病，近年来患病率增加，诊断后中位生存期为3～5年。IPF预后较差，至今依然只有吡非尼酮和尼达尼布两种药物可能减缓肺功能下降的速度，并降低相关并发症的发病率[1]。而在肺纤维化的早期发展阶段，除了转化生长因子-β1 (transforming growth factor-β1,TGF-β1)介导的PI3K/AKT通路作用于肺上皮细胞外，CD27/CD70轴调控的肺淋巴细胞和肺泡巨噬细胞也在纤维化过程中产生重要作用。且免疫调节目前仍有许多可待研究发现的热点，本文从CD27/CD70对淋巴细胞调控分化的角度来剖析其对于IPF可能存在的治疗前景。

1、特发性肺纤维化

IPF的发生是一个高度协调的过程，它整合了多种细胞类型和跨器官系统的信号机制。特征是肺泡上皮的异常损伤、修复和成纤维细胞增殖、迁移、分化。远端气道和肺泡上皮细胞是该疾病的核心驱动因素。另外，相关炎性因子激活，胶原蛋白和细胞外基质沉积，活性氧(reactive oxygen species,ROS)过量产生，以及相关具有争议性的上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)也被认为在纤维化过程中起到作用。此外基因的不稳定性，端粒的损耗，线粒体的结构功能障碍也是促进肺纤维化的几大因素[2]。由这些因素导致的肺泡上皮损伤会引起炎性反应，包括凝血级联和修复程序，释放大量的促纤维化介质，造成成纤维细胞的增生、活化和T淋巴细胞分化和异常聚集，最终使肺成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，并分泌大量异常蛋白沉积于细胞外基质(extracellular matrix,ECM)。此外，端粒缺陷在一部分IPF患者中普遍存在，p53激活导致的端粒和端粒酶的异常进一步促进肺泡Ⅱ型上皮细胞转化和过早衰老[3]。5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是炎性反应、免疫调节和纤维化的重要调节因子，亦可通过促进炎性物质、蛋白质和细胞成分的渗出，并调高肺组织中纤维化相关基因的表达来加重肺纤维化[4]。这些物质增加了肺成纤维细胞的增殖和侵袭能力，导致纤维组织的形成和肺功能下降[5]。

综上，肺成纤维细胞异常转化、增殖、迁移、炎性因子的释放、ECM重塑增强及肺泡上皮细胞的损伤都是IPF发生的重要因素。

2、CD27/C70轴

2.1 CD27/C70介绍

CD27是肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)受体超家族的一员，CD70是CD27的唯一配体，是在免疫细胞上共表达的一种跨膜磷酸糖蛋白[6]。受到外界刺激时(肿瘤、感染、免疫等)，调节T淋巴细胞上的CD27/CD70活性增加，促进淋巴细胞的增殖、分化[7]，但CD27/CD70的作用并不是淋巴细胞发育所必需的。CD27和CD70结合后，促进CD27的分化，但下调了CD27在淋巴细胞上的表达，其胞外结构域也会被切割成可溶性片段，该行为增强了淋巴细胞和自然杀伤细胞的内吞作用和细胞外囊泡的分泌[8]，且不再受到CD70的调控[9]。

2.2 CD27/CD70介导的分子信号

IPF被认为和体液免疫失调有关，活化的CD4+T淋巴细胞诱导B淋巴细胞产生自身抗体，产生相关介质，如:IL-10、TGF-β1和TNF-α。CD4+T型淋巴细胞可能有助于B淋巴细胞产生自身抗体，并成为细胞毒性或调节性CD4+T细胞，从而表现出抗纤维化的特性。CD27-TRAF2-SHP-1轴调控ERK1/2和AKT信号转导，调节T淋巴细胞抗原受体，增加记忆性T淋巴细胞的数量比例和能力[7]。各种记忆T细胞亚群聚集在晚期的IPF患者肺部，包括CD4+和CD8+组织驻留记忆T淋巴细胞和CD8+效应记忆T淋巴细胞[10]，但通过大数据分析，在IPF患者中，较高比例的组织驻留记忆T细胞预示着更长的生存时间，相比之下，IPF患者中单核细胞比例越高，生存时间越短，且预示着更严重的病情[11]。这可能表明在纤维化的早期阶段，组织驻留记忆T淋巴细胞对肺纤维化造成的肺部结构损伤有一定的保护作用，而在晚期，大量耗竭的淋巴细胞失去功能反而会损伤肺部。此外，T淋巴细胞受体信号PI3K/AKT、NF-κB和TNF等信号通路也参与CD27/CD70轴介导的免疫逃逸。

2.3 CD27/CD70调控的肺部免疫细胞在肺纤维化中的作用

在CD27/CD70轴受到激活时，IPF患者的肺成纤维细胞、淋巴细胞以及巨噬细胞均受到调控。这些共刺激分子和免疫细胞相互协调，在肺部纤维化区域塑造了独特的免疫微环境。

2.3.1肺成纤维细胞:

在受到严重损伤时，肺成纤维细胞大量扩增并分化成肌成纤维细胞。肺成纤维细胞是ECM的主要产生者，其活化导致ECM的蛋白过度沉积、肺瘢痕组织增生、肺泡上皮细胞损伤和不可逆的肺功能下降[12]。CD70在肺成纤维细胞中的表达，受到TGF-β1调控。其表达与成纤维细胞的密度呈负相关，但是和肺成纤维细胞的功能(包括增殖和活化)无关。而当CD70受到激动作用时，负反馈抑制了TGF-β1的促纤维作用，并显著减少了细胞外前胶原蛋白和纤连蛋白的产生及纤维化区域羟脯氨酸的表达，缓解了细胞外基质蛋白的异常沉积。且CD70交联导致多种激酶活性增加，包括肝配蛋白家族激酶、胰岛素受体、间变性淋巴瘤激酶、Janus激酶3、无活性酪氨酸蛋白激酶跨膜受体和Src激酶等。这些激酶在围绕蛋白激酶A和蛋白激酶B通路聚集的复杂交互中相互作用。而在慢性炎性反应期间，CD70这种作用减弱[13]。

2.3.2肺淋巴细胞:

受到激活的CD70在树突状细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞上表达。CD70促进CD4+T淋巴细胞的发育，但对记忆CD4+T淋巴细胞影响较小。CD70 mRNA的稳定以及CD70蛋白水平的上调维持T淋巴细胞的稳态，这些T淋巴细胞产生多种效应细胞因子，例如:IL-4、IL-5、IL-13，可能恢复淋巴细胞的效能和增强免疫，这有助于肺纤维化的缓解[7]。CD27是CD70的配体，与CD70结合，降低CD70的表达，并在IPF患者外周血CD4+T淋巴细胞中的表达降低，且肺功能下降越严重的患者，调节性B淋巴细胞及CD4+T淋巴细胞中的CD27的表达就越低[13]。说明CD27可能是肺纤维化患者的病情活动和预后的潜在标志物。

抑制CD27/CD70轴导致CD4+T淋巴细胞产生IL-2的减少，缓解肺脏对炎性因子和病毒的易感性，包括病毒感染后的记忆性T淋巴细胞聚集导致的肺损伤所致的纤维化。在肺部受到病毒感染后，CD27有助于病毒感染后的调节T淋巴细胞聚集、活化以及向长期记忆性淋巴细胞的转化[9]，这对T淋巴细胞向肺部的转移、扩增产生关键作用[14]。在病毒感染恢复期，活化的B淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞共同分泌促纤维化分子[15]，说明CD27有可能增加病毒感染导致的淋巴细胞聚集而造成肺损伤，进一步导致纤维化的发生。CD70的表达促进了CD8+T细胞的积累和效应T淋巴细胞的分化，最终导致T淋巴细胞耗竭[16]。通过给予免疫抑制性抗代谢药物，抑制B淋巴细胞活化可能有助于T淋巴细胞浸润，导致肺纤维化增加[17]。

此外，CD27的缺失还会导致调节T淋巴细胞CD3比例的增加[8],T淋巴细胞上的CD70和CD3共同作用时，PI3K/AKT通路中AKT磷酸化比例显着降低[7]，从而减少IPF患者肺部成纤维细胞积累，抑制炎性反应，对纤维化造成的肺部损伤有一定的保护作用。

2.3.3肺泡巨噬细胞:

巨噬细胞是促纤维化因子TGF-β1的主要来源，分泌各种生长因子来触发肺成纤维细胞的增殖和ECM胶原蛋白的合成。受到CD70调控的IL-4和IL-13等细胞因子在巨噬细胞M2的极化中起到关键作用，而巨噬细胞的M2表达增加了促纤维化因子的产生[18]。Mbd2选择性地与巨噬细胞中的Ship启动子结合，从而抑制Ship表达并增强PI3K/AKT信号转导，促进巨噬细胞M2程序[19]，这种机制增加了单核细胞向肺泡巨噬细胞的转化，且和原本在组织中就存在的巨噬细胞正反馈增加了M2程序的启动和纤维化，使得肺泡巨噬细胞中的AKT1活化，包括线粒体的自噬、功能障碍和抗调亡，而破坏PI3K/AKT通路可以逆转巨噬细胞的M2极化[20]。巨噬细胞的“M2程序”增加了成纤维细胞中α平滑肌肌动蛋白和纤连蛋白的表达，且似乎和纤维化的严重程度呈正相关[19]。

2.4 CD70调控血管重构和EMT在肺纤维化中的作用

博来霉素诱导的小鼠肺纤维化区域可见微小血管重塑，而中药提取物柴胡皂甙-d通过下调Ang/Tie2通路可以抑制血管生成并缓解纤维化的进展[21]。CD70表达增加一氧化氮水平和TNF-α诱导的内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,e NOS) mRNA，修复纤维化区域损伤的血管内皮细胞[22]并增强细胞对衰老的抵抗[23]。而在纤维化晚期，CD70的高表达可能促进EMT后的细胞的存活和侵袭性，并通过诱导CD70导致IPF患者肺部免疫调节轴失调[24]和肺上皮细胞损伤，使肺泡间隔的血管损伤难以修复，从而破坏肺泡隔膜导致IPF晚期的蜂窝状改变[25]。

3、问题与展望

IPF发生率和病死率近些年不断增加，但治疗药物选择有限，预后差。TGF-β1是纤维化中的关键驱动因子，除已经熟知的PI3K/AKT通路和Smad通路外，TGF-β1还调节T淋巴细胞上CD70的表达[13]，而其配体CD27似乎和CD70的表达呈负相关。肺纤维化的进展和CD70的表达是否呈反比关系一直未有定论，但在肺纤维化的早期阶段，CD70的高表达可能是TGF-β1对于纤维化一个负反馈机制，通过减少纤维化区域的相关炎性因子的释放，并进行适当的免疫调控来抑制ECM的异常沉积。但CD27/CD70的过表达会造成免疫异常，甚至诱导细胞死亡，这可能说明免疫的靶向调控需要在一个适当的范围。然而，免疫疗法对于IPF的治疗仍不普遍。本篇综述通过总结IPF免疫方面的最新进展，希望为IPF未来分子和免疫相关疗法提供方向。

基金资助:镇江市重大(社会发展)项目(SH2018048);苏州市社会发展(民生医疗)项目(SYSD2020010);江苏大学医教协同创新基金(JDYY2023034);

文章来源:徐云聪,郑金旭.CD27/CD70与特发性肺纤维化[J].基础医学与临床,2024,44(08):1170-1174.