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吸烟与非小细胞肺癌基因突变的相关性研究

2020-08-06 250 上传者：管理员

摘要：2016年全球疾病负担(GBD2016)研究显示，肺癌的致死率逐年升高，已成为癌症死因之首，控制肺癌发病迫在眉睫。在我国肺癌同样是发病率和死亡率第一的恶性肿瘤，对人类健康造成了威胁。其中非小细胞肺癌占肺癌比例之多，约为85%。到目前为止，基因突变已经成为非小细胞肺癌已知的致癌因素，而吸烟又在非小细胞肺癌的发生发展过程中起到了一定的作用，为正确识别吸烟作为非小细胞肺癌中基因突变的危险因素，本文对2018年美国国家综合癌症网(NCCN)提到的可以诱发非小细胞肺癌的突变基因与吸烟的关系进行综述，发现在非小细胞肺癌中EGFR、ALK、ROS1、KRAS以及BRAF突变基因与吸烟的相关性争议较多，但更倾向于存在无吸烟暴露的患者中，而非小细胞肺癌中总体的基因突变率却与吸烟之间存在关联。

关键词：
吸烟
基因突变
相关性
肺癌
非小细胞肺癌
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2016年全球疾病负担(GBD2016)研究显示[1],肺癌的致死率逐年升高,已成为癌症死因之首,控制肺癌发病迫在眉睫。在我国肺癌同样是发病率和死亡率第一的恶性肿瘤[2],对人类健康造成了威胁。已知的非小细胞肺癌的致癌因素是基因突变[3],Bing等人也认为突变的基因可致非小细胞肺癌[4]。2018年美国国家综合癌症网(NCCN)也指出EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF基因中的某一个或多个发生突变就可以诱发非小细胞肺癌。

吸烟是肺癌的头号危险因素,约80%～90%的肺癌与吸烟有关[5]。不仅EGFR基因突变能够诱发非小细胞肺癌,吸烟也与非小细胞肺癌之间存在显著关联[6]。有研究显示,吸烟状态可以诱发基因突变[7],吸烟的分子特征也与肿瘤突变负荷高度相关[8]。

在以往的研究中,非小细胞肺癌的EGFR、KRAS突变基因与吸烟相关[9,10,11],而PTIG、VEGF突变基因与吸烟却未见显著相关[12],那么吸烟对能够诱发非小细胞肺癌的突变基因来说作用是否相同,这也是本文所要探讨的内容。本文将通过2018年NCCN提到的可以诱发非小细胞肺癌的5个突变基因与吸烟行为之间的关系进行综述,为正确识别吸烟作为基因突变的危险因素提供一个理论支撑,不仅希望能通过评估发病风险,来减少非小细胞肺癌的发生,也有利于医护工作者加强对非小细胞肺癌两种诱因之间关系的了解,便于健康教育的实施。

1、EGFR突变基因与吸烟相关性的研究现况

Liu等人[13]对490例非小细胞肺癌标本进行了EGFR基因检测,发现无吸烟暴露的EGFR基因突变率更高(OR=0.84,95%CI=[0.57,1,22]),提示非小细胞肺癌患者的EGFR突变基因与吸烟无关。另有对210例非小细胞肺癌的研究[14]测出103例EGFR基因突变,其中无吸烟暴露的突变率为66.3%,表明EGFR突变基因常发生于不吸烟的人群中,有统计学意义(P<0.01)。而丁昊[15]对190例非小细胞肺癌患者进行分析后发现,吸烟暴露的EGFR基因突变率显著高于无吸烟暴露者(OR=6.55,95%CI=[3.04,14.09]),吸烟被认为是EGFR基因突变的高危因素。

2、ALK突变基因与吸烟相关性的研究现况

在Fan[16]的一项大样本荟萃分析中显示,20 541例非小细胞肺癌患者的ALK基因重排发生在吸烟者的概率为0%到19.44%之间,发生在非吸烟者的概率为0%到41.67%之间,虽然能得出非小细胞肺癌患者的ALK基因突变更倾向存在于非吸烟者中的结论,但不能够排除吸烟是此研究潜在的异质性来源之一,至于非吸烟者ALK基因突变率高的原因尚不明确。国内也有相似报道,王惠宇[17]等人在对188例非小细胞肺癌标本进行分析时,发现存在EML4-ALK融合基因突变结局的17名患者中吸烟暴露3人,而在未发生融合基因突变结局的171例患者中吸烟暴露65人(OR=0.35,95%CI=[0.10,1.26]),并未揭示出EML4-ALK融合基因突变与吸烟的显著关联。

3、ROS1突变基因与吸烟相关性的研究现况

有报道称[18],在136例非小细胞肺癌标本中进行ROS1基因检测,发现吸烟暴露的ROS1基因突变率为3.85%,无吸烟暴露的ROS1基因突变率为3.45%,但二者并无统计学意义,支持了吸烟并不是ROS1基因突变独立危险因素的观点。另外,朱有才[19]的研究发现,2 617例非小细胞肺癌中有吸烟暴露的ROS1基因突变率显著低于无吸烟暴露者(OR=0.52,95%CI=[0.29,0.93]),故认为无吸烟暴露者更易发生ROS1基因突变。

4、KRAS突变基因与吸烟相关性的研究现况

1984年KRAS基因在非小细胞肺癌中被首次提出,但KRAS基因与吸烟的关系一直饱受争议。先前Dogan等人[20]的报告说,大多数KRAS基因突变来源于吸烟时获得的烟草致癌物质对DNA的永久损伤。也有Meta分析[21]支持这一观点,认为吸烟者的KRAS基因突变率明显偏高(OR=4.50,95%CI=[3.00,6.75])。但最近的研究表明[22],在对64例非小细胞肺癌患者进行分析时发现KRAS基因在吸烟者中的突变率是非吸烟者的0.8倍(OR=0.8,95%CI=[0.18,3.54]),不能认为吸烟与KRAS基因突变有关。王薇薇[23]对72例非小细胞肺癌患者进行KRAS基因突变的检测,发现17例突变,有吸烟暴露的突变率为39.39%,无吸烟暴露的突变率为10.26%,显示出了KRAS突变基因与吸烟显著相关(P=0.003)。

5、BRAF突变基因与吸烟相关性的研究现况

有研究表明[24],144例非小细胞肺癌患者的BRAF基因突变率为8.33%,其中吸烟暴露的突变率是无吸烟暴露的0.72倍(OR=0.72,95%CI=[0.21,2.52]),未能揭示出吸烟与非小细胞肺癌患者发生BRAF基因突变的相关性。Gui[25]的Meta分析纳入了11 711例非小细胞肺癌患者,BRAF基因突变203例,表明在无吸烟暴露患者中基因突变率更高(OR=0.12,95%CI=[0.05,0.29]),从而认为BRAF基因突变与非吸烟者显著相关。

6、小结与展望

通过上述对非小细胞肺癌常见突变基因与吸烟相关性的描述我们可以发现这些突变基因与吸烟的关系目前争议较多。而导致本文争议较多的原因可能是由于多数文章样本量有限,存在抽样误差,因此对同一基因与吸烟的相关性得不出一致结论。另外,大多数实验者只针对所研究的一种基因进行检测,可是我们并不能排除这样一种可能:在被测者中所研究的基因突变率低,反而那些没有检测的基因突变率高。本文就所引用的数据又进行了分析,值得注意的是有吸烟暴露的总体基因突变率反而高于无吸烟暴露者,很多报道也支持这一观点[26,27,28],进一步说明了在以后的研究工作中更全更多的基因检测或许更有说服力。在未来可以用大数据分析对二者的相关性进行更系统深入的探索,尤其在吸烟指数、吸烟的持续时间、吸烟强度、戒烟等方面,以明确非小细胞肺癌常见突变基因与吸烟的关系。同时,前瞻性的大样本队列研究也能够对我国非小细胞肺癌患者的肿瘤突变负担与吸烟的关系做出更好的解释。

参考文献：

[14]于恪,张敏,杜秀芳,等.非小细胞肺癌EGFR基因突变的特征[J].海南医学,2018,29(15):2076-2080.

[15]丁昊,王灿.EGFR基因突变与非小细胞肺癌临床病理特征的关系[J].实用癌症杂志,2017,32(08):1233-1236.

[17]王惠宇,夏丹丹,王润洁,等.非小细胞肺癌患者EML4-ALK和EGFR共存突变的检测及其与临床病理特征的关系[J].现代肿瘤医学,2018,26(19):3058-3061.

[19]朱有才.ROS1阳性非小细胞肺癌患者的特征及克唑替尼治疗后耐药的基因谱分析[D].杭州:浙江大学,2017.

[21]马列,赵明静,王群,等.非小细胞肺癌p53､FHIT､K-RAS基因突变与吸烟相关性Meta分析[J].现代肿瘤医学,2011,19(10):1982-1987.

[23]王薇薇.非小细胞肺癌驱动基因突变分析及其与临床特征的相关性研究[D].长春:吉林大学,2018.

沈美頔,蔺红静,李峰.非小细胞肺癌基因突变与吸烟相关性的研究现状[J].现代肿瘤医学,2020,28(17):3078-3080.