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BTK抑制药在B细胞淋巴瘤中的用药模式与治疗费用分析

2024-05-28 30 上传者：管理员

摘要：目的探究真实世界中布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制药的用药模式、治疗费用以及安全性。方法通过北京大学第三医院电子病历系统(EMR)构建BTK抑制药真实世界数据队列，并对患者的人口统计学特征与临床特征进行定性分析。通过计算用药频度(DDDs)与日均费用(DDDc),对BTK抑制药的药品用量与使用成本进行统计分析。此外，通过广义估计方程(GEE)对血小板聚集率相关影响因素进行探索性分析。结果共纳入193例患者，中位年龄65岁，女性77例(39.90%)。多数患者(n=109,56.48%)应用伊布替尼，77.20%患者同时联用化疗或靶向药物进行治疗。国家医保谈判政策的实施对伊布替尼和泽布替尼的临床治疗选择以及使用成本产生了较大影响。伊布替尼与泽布替尼DDDs差异从18.59倍降至1.41倍。伊布替尼的DDDc从1 619.99元降至567.00元，而泽布替尼从706.25元降至340.00元，已低于伊布替尼。与伊布替尼相比，泽布替尼相关的治疗中断事件更少，其中血液系统毒性是导致治疗中断的主要药物不良事件(ADE)。此外，GEE模型表明，与未联合抗血小板药物相比，BTK抑制药联合抗血小板药物导致患者的血小板聚集率显著降低[β=-34.35%,95%置信区间(CI):-41.60%～-27.11%,P<0.001];与泽布替尼治疗组相比，伊布替尼治疗组患者血小板聚集率显著降低(β=-12.38%,95%CI:-24.50%～-0.27%,P<0.05)。结论国家医保谈判政策实施后，临床对2种BTK抑制药的选择倾向性已无明显差异。与伊布替尼相比，泽布替尼在经济性、ADE导致的治疗中断以及对血小板聚集率的影响方面具有相对优势。

关键词：
伊布替尼
布鲁顿酪氨酸激酶抑制药
治疗中断
治疗费用
泽布替尼
用药模式
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布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)抑制药是一种治疗B细胞淋巴瘤的新型口服抗肿瘤药物，为B细胞淋巴瘤患者的长期生存带来了明显获益[1,2]。伊布替尼和泽布替尼是目前国内证据最充分、应用时间最长的2种BTK抑制药[3,4]。伊布替尼和泽布替尼分别在2018年和2020年通过国家医保谈判(以下简称“国谈”)政策降价进入国家医保药品目录。然而，尚不清楚国谈政策对伊布替尼和泽布替尼临床治疗选择以及治疗费用的影响。本研究拟基于真实世界数据建立BTK抑制药治疗的B细胞淋巴瘤患者队列，描述其人群特征、用药模式、治疗费用以及安全性，并对应用BTK抑制药治疗后患者血小板聚集率的潜在影响因素进行了探索性分析。

1、资料与方法

1研究资料

回顾性收集2017-08-24—2022-07-31北京大学第三医院电子病历系统(electronic medical record, EMR)中血液科住院患者的病历资料。本研究经北京大学第三医院医学科学研究伦理委员会批准(伦理批号：M2022427)。

诊断与入选标准符合《淋巴瘤诊疗指南(2022年版)》[5]中关于B细胞淋巴瘤的诊断标准。用过BTK抑制药[伊布替尼(商品名：亿珂®)或泽布替尼(商品名：百悦泽®)]者，且为成人患者(年龄≥18岁)。

排除标准缺少关键数据的患者(如未记录患者的抗肿瘤治疗方案等)。

2数据采集

本研究共收集了3部分数据：①人口统计学特征；②信息，包括诊断、Ann Arbor分期、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology group, ECOG)评分、合并症、既往抗肿瘤治疗疗程数、抗肿瘤治疗方案、BTK抑制药种类、换药原因、因药物不良事件(adverse drug event, ADE)导致的BTK抑制药减量与治疗中断事件；③血小板聚集率(胶原诱导)检查结果。

3结局指标

本研究的主要结局指标为BTK抑制药的用药模式和治疗费用。次要结局指标为安全性，定义为ADE导致的BTK抑制药减量和治疗中断。此外，本研究对血小板聚集率的潜在影响因素进行了探索性分析。

使用限定日剂量(defined daily dose, DDD)作为测量单位，DDD是指用于主要治疗目的的成人的药物平均日剂量。伊布替尼和泽布替尼的DDD均来自世界卫生组织药物统计方法整合中心[6];分别计算不同时期伊布替尼和泽布替尼的用药频度(defined daily doses, DDDs)与日均费用(defined daily dose cost, DDDc)。DDDs=某阶段药品总量/该药品的DDD。DDDs是一个无单位的比值，表示药品的使用频率，DDDs越大表明该药品使用频率越高，提示临床对该药品的选择倾向越大。DDDc=某阶段药品总金额/该药品的DDDs。DDDc表示药品的使用成本，其不受药品日剂量的影响，使药品价格更具可比性，同一药品不同时期的DDDc可反映药品价格的变化情况。

4统计学处理

用Microsoft Excel 2019软件和IBM SPSS Statistics 26软件进行统计分析。计量资料以中位数和四分位间距(interquartile range, IQR)表示，计数资料以频数和构成比(%)表示。用广义估计方程(generalized estimating equations, GEE)探索血小板聚集率的影响因素。假设检验均用双侧检验。

2、结果

1一般资料

共收集了194例应用伊布替尼和(或)泽布替尼治疗的患者，其中1例患者因缺少相关数据排除。最终，本研究纳入193例患者，其中女性77例、男性116例。纳入患者接受BTK抑制药治疗的中位年龄为65岁(IQR 59～73岁),其中75岁及以上的患者有42例(21.76%)。多数患者的诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤(80例，41.45%)和套细胞淋巴瘤(60例，31.09%)。140例(72.54%)患者Ann Arbor分期为Ⅲ期或Ⅳ期，91例(47.15%)患者的ECOG评分>0,即表示患者的体力状况有所下降。患者应用BTK抑制药治疗前的中位抗肿瘤治疗疗程为3.0个(IQR 1.0～6.8个)。此外，本研究统计发现，71.50%的患者都至少合并1种疾病，包括高血压(73例，37.82%)、糖尿病(50例，25.91%)、高脂血症(44例，22.80%)等。

2 BTK抑制药的用药模式

44例患者(22.80%)应用BTK抑制药单药治疗，其余149例患者(77.20%)应用BTK抑制药联合化疗或靶向药物进行治疗。对于联合治疗，抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗或奥妥珠单抗；31例，16.06%)、R-CHOP(利妥昔单抗、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松；20例，10.36%)、R-EPOCH(利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星；15例，7.77%)和R2(利妥昔单抗和来那度胺；14例，7.25%)是BTK抑制药最常联合应用的方案。

对于BTK抑制药种类的选择，伊布替尼(109例，56.48%)是应用频率最高的BTK抑制药，69例(35.75%)患者应用泽布替尼治疗，其余15例(7.77%)患者由伊布替尼换为泽布替尼。换药的原因包括无法耐受伊布替尼相关ADE(4例)、合并心房颤动(3例)、耐药性(2例)、经济性(2例)以及治疗方案更换(1例),另有3例患者的换药原因无法明确。

于2020-06-03—2021-02-28,即泽布替尼初在中国上市阶段，泽布替尼的DDDs为208.50,同时期伊布替尼DDDs为3 876.67,是泽布替尼的18.59倍。于2021-03-01,泽布替尼通过国谈降价后进入国家药品医保目录，其DDDs有了大幅提升。于2021-03-01—2021-12-31,伊布替尼与泽布替尼DDDs的差异已经缩小至1.41倍(见图1)。

图1伊布替尼与泽布替尼用药频度(DDDs)和日均费用(DDDc)的比较

3 BTK抑制药的治疗费用

通过DDDc评估BTK抑制药的治疗费用，伊布替尼通过国谈降价后，其DDDc从1 619.99元降至567.00元。于2020-06-03,泽布替尼于中国上市后，其DDDc比同时期伊布替尼DDDc高139.25元。然而，在泽布替尼通过国谈第1次降价后，其DDDc为396.00元，已经低于伊布替尼(567.00元)。目前，在泽布替尼第2次降价后，其DDDc仅为340.00元(见图1)。

4 BTK抑制药的安全性

在治疗过程中，共16例(8.29%)患者经历了BTK抑制药减量，其中伊布替尼、泽布替尼各8例。减量原因包括ADE(10例，62.50%)以及药物相互作用(drug-drug interaction, DDI;6例，37.50%)。8例伊布替尼减量的原因包括血细胞减少(3例)、感染(1例)、胃肠道反应(1例)、未明确的ADE(1例)以及2例DDI(联用伏立康唑、抗血小板药物各1例);8例泽布替尼减量的原因包括未明确的ADE(3例)、感染(1例)以及4例DDI(联用伏立康唑3例、抗凝药1例)。

在治疗过程中，共30例(15.54%)患者因ADE导致BTK抑制药首次治疗中断，血液系统毒性(包括血细胞减少和出血)是导致2种药物治疗中断的主要ADE。应用伊布替尼的患者更常发生因ADE导致的治疗中断(26例),治疗中断原因包括血细胞减少(12例)、出血(5例)、皮肤反应(4例)、胃肠道反应(2例)、乙型病毒性肝炎再激活(1例)、全身不适(1例)以及未明确的ADE(1例)。共4例应用泽布替尼的患者发生了因ADE导致的治疗中断，治疗中断原因包括血细胞减少(2例)、出血(1例)与感染(1例)。

因ADE首次中断BTK抑制药治疗的中位时间为0.9个月(IQR 0.2～4.0月)。其中，半数以上(17例，56.67%)治疗中断发生于开始应用BTK抑制药的第1个月，28例(93.33%)患者治疗中断发生于开始应用BTK抑制药的第1年内。在中断治疗的30例患者中，16例以原始剂量重新恢复了BTK抑制药的治疗，4例患者减量后恢复了BTK抑制药治疗，其余13例患者则永久停用了BTK抑制药。

5血小板聚集率的影响因素

该部分纳入35例应用BTK抑制药治疗的患者，共收集72例次的血小板聚集率检查数据。根据临床经验以及相关文献，确定了4个可能影响血小板聚集率的潜在因素，包括BTK抑制药种类、联用强效细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)3A抑制药、联用中效CYP3A抑制药以及联用抗血小板药物。通过GEE评估上述潜在影响因素与血小板聚集率的相关性，具体结果见表1。与未联用抗血小板药物相比，接受BTK抑制药联合抗血小板药物治疗的患者血小板聚集率显著降低了34.35%[β=-34.35%,95%置信区间(confidence interval, CI):-41.60%～-27.11%,P<0.001]。对于不同的BTK抑制药，与泽布替尼治疗组相比，伊布替尼组患者的血小板聚集率显著降低了12.38%(β=-12.38%,95%CI:-24.50%～-0.27%,P<0.05)。

表1潜在影响因素与血小板聚集率之间的纵向相关性

3、讨论

本研究结果显示，在泽布替尼上市之初，伊布替尼的应用仍占据BTK抑制药的主导地位，目前临床上对2种BTK抑制药选择的倾向性已无明显差异。出现上述情况的原因可能有：①泽布替尼在复发/难治慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)患者中有效性更优，ALPINE研究结果提示，在CLL患者中，与伊布替尼相比，泽布替尼在无进展生存期与客观缓解率方面具有双重优效性[7];②泽布替尼安全性相对较好，本研究结果提示，与伊布替尼相比，泽布替尼因ADE导致的治疗中断事件更少、对血小板聚集率影响更小；③泽布替尼经济性更优，在国谈政策实施后，与伊布替尼相比，泽布替尼更具经济性优势。

本研究对BTK抑制药治疗中断原因进行分析，结果提示，血液系统毒性是引起治疗中断的主要ADE。同时，相关研究提示，患者应用BTK抑制药后胶原介导的血小板聚集率均有所下降，抑制程度与临床中出血或瘀斑的发生存在显著的相关性[8,9,10]。本研究通过GEE模型探索了血小板聚集率的影响因素，结果提示，BTK抑制药联用抗血小板药物导致血小板聚集率显著降低，可能进一步增加BTK抑制药的出血风险，因此，建议尽量避免联用抗血小板药物。若经评估需联用抗血小板药物的患者，应给予个体化调整并进行严密监测。此外，伊布替尼较泽布替尼显著降低患者的血小板聚集率，表明泽布替尼对于血小板聚集率影响可能相对较小，出血风险可能相对更低。

结合本研究结果及临床实践经验，对BTK抑制药用药安全性的临床管理提出以下建议：①药物相互作用管理方面，BTK抑制药主要通过CYP3A代谢，与CYP3A抑制药或诱导药联合应用会影响BTK抑制药血药浓度，影响治疗效果和安全性，故应尽量避免与强效CYP3A抑制药或诱导药联用[11]。②药物ADE管理方面，BTK抑制药长期治疗存在血细胞减少、出血、心房颤动等ADE风险，患者常因无法耐受上述ADE而导致治疗中断，进而影响长期预后[12]。因此，应用过程中应对可能发生的ADE进行全流程管理，如在应用BTK抑制药前，通过预测模型及早识别ADE高风险患者[13];必要时可组织多学科诊疗团队进行评估及干预。③特殊人群用药方面，BTK抑制药主要经肝代谢，故肝损伤患者在应用BTK抑制药时应进行个体化剂量调整，避免代谢受损、BTK抑制药血药浓度升高而导致ADE发生。此外，仅少部分BTK抑制药经肾消除，目前数据提示轻度和中度肾损伤一般不影响BTK抑制药的暴露量[14,15,16]。

受限于单中心回顾性研究设计，本研究仍存在局限性。首先，本研究仅收集了导致剂量减少和中断治疗的ADE事件，无法统计ADE发生率，难以全面反映BTK抑制药用药安全性。其次，本研究数据目前来源于单中心队列，研究结论仍需在多中心患者中进一步验证。此外，受限于研究期间本机构BTK抑制药可及性，本研究仅纳入了应用伊布替尼或泽布替尼治疗的患者。

在BTK抑制药治疗的B细胞淋巴瘤患者真实世界队列中，高龄和晚期患者占比较多，BTK抑制药联合化疗或靶向药物进行治疗是最常见的应用模式，血液系统毒性是导致治疗中断的最主要ADE。在国谈政策实施后，临床对2种BTK抑制药的选择倾向性已无明显差异。与伊布替尼相比，泽布替尼在经济性、因ADE导致的治疗中断以及对血小板聚集率的影响方面具有相对优势。

参考文献:

[5]中华人民共和国国家卫生健康委员会.淋巴瘤诊疗指南(2022年版)[EB/OL].2022-04-03 [2023-12-07].

基金资助:国家自然科学基金资助项目(72074005,72304007);国家临床重点专科建设基金资助项目(2023);

文章来源:姜丹,宋再伟,胡杨,等.BTK抑制药在B细胞淋巴瘤中的用药模式与治疗费用分析[J].中国临床药理学杂志,2024,40(10):1520-1524.