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五羟色胺与癌症关系的研究进展

2023-08-04 766 上传者：管理员

摘要：五羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)作为中枢神经系统中的神经递质和胃肠道中运动调节因子所发挥的作用已经明确，其在各种癌症发生中的作用正在研究中。5-HT可以通过不同的受体和机制激活PI3K/AKT通路、MAPK通路、JAK/STAT通路、Wnt通路等，促进细胞增殖和迁移，介导抗肿瘤免疫应答，其代谢通路中的多种酶在多种肿瘤中高表达，是肿瘤治疗的潜在靶点。近年来，在多种肿瘤中都发现了5-HT的代谢紊乱，包括结直肠癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌等，因此针对5-HT代谢的研究在肿瘤治疗中具有重要意义。本综述系统总结了5-HT与癌症的相关关系及研究进展，阐明了5-HT作为潜在新的癌症治疗靶点的科学依据，这为开发靶向5-HT代谢途径的酶、代谢物或受体的药物提供了新思路。

关键词：
5-HT的代谢紊乱
五羟色胺
五羟色胺受体
癌症治疗靶点
肿瘤治疗
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五羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)在体内由必需氨基酸L-色氨酸合成，L-色氨酸可通过一系列反应转化为五羟色胺[1]。首先，L-色氨酸通过色氨酸羟化酶(tryptophan hydroxylase, TPH)以氧和四氢蝶呤为辅助因子羟基化为5-羟基-L-色氨酸(L-5-hydroxytryptophan, L-5-HTP);然后，L-5-HTP中间体通过芳香族-氨基酸脱羧酶(aromatic amino acid decarboxylase, AADC)转化为5-HT,在大多数器官中，羟色胺化的过程是由转谷氨酰胺酶2(transglutaminase 2,TG2)催化的。体循环中的L-色氨酸通过载体蛋白穿过血脑屏障，进入中枢神经系统，在此转化为5-HT。一旦在中枢神经系统中合成，5-HT就会储存在分泌颗粒中，直到神经元去极化诱导其释放到突触间隙，并发生突触后结合。细胞外5-HT可通过5-HT再摄取转运体(serotonin transporter, SERT)跨质膜转运。在细胞内，5-HT被代谢酶单胺氧化酶A(monoamine oxidase A,MAOA)和B(MAOB)分解为5-羟基吲哚乙酸(5-hydroxyindoleacetic acid, 5-HIAA),该代谢物会从中枢神经系统运输到体循环中，最终通过尿液排出体外(图1)[2,3]。5-HT通过自分泌或旁分泌的方式影响神经系统、胃肠功能和免疫系统，并通过中枢神经系统、周围神经系统以及非神经组织(如血液、胃肠道、内分泌、感觉和心血管系统等)中的膜受体发挥作用。5-HT受体在人类中有13种亚型，分属7个受体亚科：5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT7,其中五羟色胺第一受体的亚型最为庞大，可分为5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F。除5-HT3受体属于配体门控离子通道(Na+/K+)外，其余5-HT受体均属于G蛋白偶联受体家族，通过第二信使激发细胞内级联反应[1]。

图1 5-HT的合成、储存、释放、重新摄取

由于5-HT的酸离解常数，其在生理pH值下带电荷，不能穿过血脑屏障，故可以将5-HT分为外周5-HT和中枢5-HT(图2)[4]。TPH是5-HT生物合成和代谢过程中的起始酶和限速酶，TPH有两种分型：TPH1和TPH2。TPH1主要表达于肠黏膜的肠嗜铬细胞中，负责外周5-HT合成。外周5-HT在调节新陈代谢，受伤时血管收缩以及胃肠道运动、分泌和影响炎症、免疫系统中起到重要作用，还与细胞增殖和癌症有关[5,6,7,8]。TPH2主要产生中枢神经系统和神经元中的5-HT,与食欲控制、学习和记忆有关[9,10,11]。

图2 5-HT在中枢和外周的合成和信号传递

近期有研究发现5-HT代谢途径中的多种酶，如TPH1、MAOA、TG2等在多种肿瘤中高度表达，是癌症治疗的潜在靶点，5-HT受体拮抗剂、SERT抑制剂、MAOA和血清素合成抑制剂等也已成功用于预防胰腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌等癌症，还有研究表明TG2抑制剂单丹磺酰戊二胺在体内可抑制CD44+胶质瘤干细胞增殖，诱导细胞凋亡，TG2抑制剂如NC9可降低表皮肿瘤干细胞中上皮细胞-间充质转化相关蛋白的表达[8]。但也有研究发现，5-HT在结直肠癌中的作用往往是双重的，比如HTR4信号通路可以减少肠道炎症反应，而激活HTR7信号通路具有促炎效应(图3)。所以通过研究5-HT代谢及信号系统，可能对癌症治疗具有一定指导意义。

图3 5-HT及其受体在癌症中的作用

1、5-HT与结直肠癌

研究显示5-HT可促进肠道炎症，而慢性炎症是炎性结直肠癌的关键驱动因子[12,13,14]。LI T等人发现相比于正常组织，在结直肠癌患者以及结直肠癌细胞系中，5-HT及TPH1的水平都呈现上升趋势。作者使用野生型和NLRP3-/-小鼠模型证明了NLRP3敲除、pCPA(TPH1抑制剂)或TPS(HTR3A拮抗剂)治疗显著改善了氮氧甲烷(AOM)/葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结直肠癌进展，伴随肿瘤数量减少，病理进程缓解和结肠长度增加。作者证明了结直肠细胞产生的5-HT可通过其离子通道受体HTR3A增强NLRP3炎性小体的活化，后者可进一步通过诱导TPH1转录从而上调5-HT合成[15]。使用TPH1抑制剂或HTR3A拮抗剂可缓解结肠炎相关性结直肠癌肿瘤进展。

5-HT还被证明参与维持结直肠癌细胞干性，并促进肿瘤发生发展。结直肠肿瘤中富集的微生物代谢产物异戊酸盐能启动TPH2 mRNA表达和5-HT产生，后者通过其受体(HTR1B)/1D/1F诱导下游Wnt信号通路激活，进而促进结直肠癌肿瘤干细胞自我更新和肿瘤进展。该研究还表明体内5-HT水平与结直肠癌严重性呈正相关，阻断5-HT信号可能是一种潜在的结直肠癌抗肿瘤策略[16]。

另有研究发现在结直肠癌样本中，HTR1D蛋白水平显著上调，过表达的HTR1D可激活Axin1/β-catenin/MMP-7通路，进而促进肿瘤侵袭转移。使用靶向Axin1的5-HT1D抑制剂能有效抑制结直肠肿瘤体内转移[17]。

值得注意的是，5-HT在结直肠癌中的作用往往是双重的，比如HTR4信号通路可以减少肠道炎症反应，而激活HTR7信号通路具有促炎效应[18,19]。5-HT还可以促进DNA修复，并在预防早期结直肠发生方面发挥关键作用[20]。选择性5-HT再摄取抑制剂氟西汀能提高体内5-HT水平，并通过控制线粒体活性氧的产生抑制结直肠癌细胞增殖，尤其在体内缺氧条件下，氟西汀处理可缩小肿瘤体积，减少微血管形成，有效发挥抗癌功能[21]。也有文献提出使用选择性5-HT再摄取抑制剂SSRIs能间接提升突触间隙的5-HT浓度，降低结直肠癌患病风险[22]。

2、5-HT与肝癌

近期研究发现，HTR1D作为血清素重要受体之一，与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)进展密切相关。HTR1D表达水平高的HCC患者总生存率较差，复发概率较高。HTR1D在肝癌中的异常高表达一方面能抑制PIK3R1的泛素化降解，激活下游AKT信号通路，另一方面能诱导FoxO6转录，两者共同促进肝癌细胞增殖和转移。此外肝癌细胞中的HTR1D还能通过PI3K/AKT/CUX1信号轴减弱TPH1表达，从而减少5-HT产生并进一步促进肿瘤进展[23]。还有流行病学研究显示使用血清素再摄取抑制剂(SSRIs)的患者发生肝癌风险降低34%,且呈剂量依赖性[24]。

3、5-HT与胰腺癌

5-HT在胰腺癌中的功能研究较多[25,26,27,28]。有报道显示胰腺癌肿瘤微环境中5-HT系统存在失调，肿瘤细胞来源的5-HT可通过自分泌作用于HTR2B受体，增强有氧糖酵解，促进胰腺癌细胞在代谢应激条件下的生长。机制上，胰腺癌中异常活化的5-HT信号能促进HTR2B-Lyn-p85复合体形成，增强PI3K-AKT-mTOR活性并提高c-Myc和HIF-1α的蛋白水平，使肿瘤细胞有氧糖酵解显著增强。此外，使用HTR2B受体抑制剂SB204741能够显著抑制KrasG12D/+/Trp53R172H/+/Pdx1-Cre(KPC)和患者来源的异种移植物(PDX)模型中胰腺癌细胞的生长。值得注意的是，SB204741已进入肺动脉高压的临床实验，且安全性较好，有希望作为胰腺癌治疗的候选药物，缩短转化时间[29]。

近期一项研究使用外周血清素缺陷(Tph1-/-)小鼠证明了外周血清素可增强肿瘤细胞免疫检查点PD-L1表达，削弱肿瘤内CD8+ T细胞的效应功能，使肿瘤细胞逃避宿主免疫系统。SSRIs会减少血小板中的外周血清素浓度，使用SSRIs或TPH1抑制剂能促进免疫细胞识别并消除肿瘤细胞，减缓小鼠体内结肠癌和胰腺癌的生长。研究人员将血清素靶向药物与抗PD-1药物联合使用发现小鼠体内胰腺癌生长得到了长期抑制，甚至完全消除[25]。这些研究结果将推动针对外周血清素的抗肿瘤临床转化。

4、5-HT与卵巢癌

许多流行病学和临床研究均表明，心理压力与癌症进展和治疗抵抗有关[30,31]。通过对卵巢癌小鼠原位模型全基因组CRISPR/Cas9敲除筛选，研究人员发现5-HT/HTR1E信号在抑制卵巢癌生长和腹膜转移中发挥重要作用。卵巢癌中高表达的HTR1E可抑制致癌的SRC下游途径，包括MEK-ERK、PI3K-AKT和FAK,使细胞增殖、迁移和上皮细胞-间充质转化过程受到抑制，从而控制卵巢癌的生长和转移。慢性应激诱导的卵巢局部5-HT降低或HTR1E表达下调会减弱HTR1E介导的SRC通路抑制，促进卵巢癌生长和腹腔播散[32]。同时，文章还提示卵巢细胞中存在的几种其他5-HT受体亚型，如HTR2A、HTR2B和HTR7,它们可能与PI3K-AKT、RAS-MEK-ERK信号通路偶联促进细胞存活、增殖和迁移。

5、5-HT与前列腺癌

前列腺癌细胞在雄激素阻断治疗中仍能存活且表现出神经内分泌细胞分化增强，伴随调节因子如胃泌素释放肽(GRP)、神经降压素和5-HT的分泌增加，这种情况与不良预后密切相关[33,34,35]。通过对前列腺癌患者样本，异种移植瘤和肿瘤细胞系中5-HT受体细胞组织分布，表达水平进行分析，研究人员发现5-HTR1A、5-HTR1B在前列腺癌中过表达[36]。5-HT促进癌细胞增殖，而5-HTR1A拮抗剂抑制增殖，研究证明在前列腺癌细胞株中稳定敲除MAOA可以完全抑制其在移植瘤小鼠模型中的生长[37]。氯吉灵是一种高效、选择性的MAOA抑制剂，可抑制前列腺癌的增殖、转移和侵袭，并可增加多西他赛敏感性以增加其抗癌活性[38]。作者指出5-HT在肿瘤进展，特别是雄激素非依赖状态中具有重要作用。随后该研究团队利用代表疾病早期和晚期的三种不同的前列腺癌细胞系进一步研究参与这一过程的信号转导途径，并认为5-HT在前列腺癌细胞中介导MAPK/ERK和PI3K/AKT激活[39],有望作为去势难治性前列腺癌治疗新靶点。

6、5-HT与乳腺癌

乳腺中的5-HT是一种反馈性抑制泌乳和诱导乳腺退化的生理调节因子，部分通过诱导乳腺上皮细胞凋亡和细胞生长停滞实现[40]。这种严格调控的5-HT系统在乳腺癌中往往出现失调，并促进乳腺癌增殖、转移和血管生成[41,42]。

首先TPH1表达在乳腺癌进展过程中增加，5-HT生物合成能力提高并伴随5-HT受体表达和信号转导的异常，导致癌细胞对5-HT诱导的凋亡产生抗性，并刺激其增殖[43]。乳腺癌中5-HT主要通过5-HTR2A和5-HTR2C发挥促有丝分裂的效应；以此为出发点，研究人员设计并合成了高亲和力和选择性的针对5-HTR2A和5-HTR2C的配体化合物。这些化合物能显著提高他莫昔芬对乳腺癌细胞的肿瘤杀伤性。也有研究发现乳腺肿瘤组织中5-HTR2A和5-HTR3A受体的mRNA表达与其边缘区相比增加，而这些受体均有促有丝分裂特性，可能诱导更多癌细胞增殖[44]。以上数据提示5-HT受体表达水平可能是潜在的乳腺癌诊断标志物，5-HT受体抑制剂具有治疗乳腺癌的潜力。

三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)是乳腺癌的一种特殊亚型，其不表达雌激素受体、孕激素受体以及人表皮生长因子受体2,约占所有乳腺癌的10%～15%[45]。TNBC的特点是高侵袭性表型、早期转移、预后差、对常规化疗反应有限以及缺乏有效的靶向治疗选择[46,47]。在TNBC中，5-HT通过5-HT7受体促进肿瘤细胞增殖和侵袭，过程涉及PI3K/AKT、VEGF、ERK和MMP-9多个下游信号通路。近期另一独立研究也证实TNBC中5-HT7受体表达上调，并与患者预后差、生存期短相关[48,49]。5-HT7受体促进FOXM1、eEF2K和cyclin D1信号通路以支持TNBC细胞增殖，提示抑制5-HT7受体/FOXM1信号可能成为靶向TNBC的潜在治疗策略[50]。

7、小结与展望

5-HT通过自分泌或旁分泌的方式影响神经系统、胃肠功能和免疫系统，并参与调控多种细胞的分化，其作为中枢神经系统中的神经递质和胃肠道运动重要影响因子发挥的作用已经明确。近年来，越来越多的证据表明多种肿瘤中存在5-HT代谢紊乱，5-HT对癌细胞增殖、侵袭、播散和肿瘤血管生成具有潜在的刺激作用，5-HT主要通过PI3K/AKT通路、MAPK通路、JAK/STAT通路、Wnt通路等调控癌症发生发展，影响细胞增殖和迁移，介导抗肿瘤免疫应答。其中，PI3K/AKT通路在5-HT调控癌症中发挥重要作用，这也提示5-HT可能成为癌症的潜在治疗靶点。随着5-HT及其受体生理作用研究的进展，我们对5-HT在中枢和外周功能调控机制的认知将更加深入，这有助于开发新的针对5-HT的药物和疾病治疗方案。更全面、深入地理解5-HT信号系统失调在中枢与外周神经系统中的发病机制，才能为临床预防、治疗及药物研发提供新的理论依据，推动针对5-HT的抗肿瘤临床转化。

基金资助:国家重点研发计划“前沿生物技术”专项(编号:2022YFC3401000);国家自然科学基金优秀青年项目(编号:82022037);广东省基础与应用基础研究基金省企联合基金重点项目(编号:2021B1515230009);广东省重点领域研发计划(编号:2020B0101030006);

文章来源:黄淑婷,吴晓雪,梅永等.五羟色胺与癌症关系的研究进展[J].现代肿瘤医学,2023,31(18):3497-3501.