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晚期胆管癌安罗替尼维持治疗的疗效及安全性分析

2023-08-04 78 上传者：管理员

摘要：评估盐酸安罗替尼用于晚期胆管癌一线化疗后维持治疗的疗效及安全性。方法:收集2020年09月至2021年09月期间湖北省十堰市人民医院肿瘤科收治的经一线化疗后疾病评估达到的完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)以及疾病稳定(stable disease, SD)的42例晚期胆管癌患者，一线化疗结束后3周接受盐酸安罗替尼治疗，直至疾病进展。主要研究终点为客观缓解率(objective response rate, ORR)、疾病控制率(disease control rate, DCR)、次要研究终点为无进展生存期(progression-free survival, PFS)、1年总体生存率及安全性。结果:39例患者可进行疗效评估，根据RECIST 1.1标准进行疗效评价：9例患者部分缓解，12例患者疾病稳定，没有患者达到完全缓解，ORR为23.08%,DCR为53.85%,mPFS达到6.0个月(95%CI,4.997～7.003),1年总体生存率69.2%。82.05%的患者报告了不良事件，其中主要不良事件为高血压、手足皮肤反应，无4级以上不良事件发生，没有患者因不良事件而停药。结论:盐酸安罗替尼在晚期胆管癌患者一线化疗后的维持治疗中具有潜在的疗效和可靠的安全性，但需要更大样本量的研究进一步证实。

关键词：
BTC患者
寿命短
盐酸安罗替尼
维持治疗
胆管癌
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胆管癌(biliary tract cancer, BTC),包括肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)、肝外胆管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma, ECC)和胆囊癌(gallbladder cancer, GBC),侵袭性强，恶性程度高。一项研究显示，2007年至2017年间全球BTC发病率增加了25%[1]。中国BTC的发病率近年来也出现迅速增长。BTC患者预后不良，预期寿命短，大量患者在确诊后1年内发生死亡[2,3]。手术切除被认为是早期BTC患者的主要根治手段，然而大多数患者在诊断时已不可切除或发生远处转移。ABC-02研究奠定了吉西他滨、顺铂(GemCis)化疗方案为晚期BTC的标准一线方案[4],但大多患者会在治疗后出现疾病进展，目前的后线治疗方案疗效有限，标准二线FOLFOX(氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂)化疗方案与积极症状控制(active symptom control, ASC)相比中位OS仅延长了0.9个月，ORR仅为5%[5]。胆管癌患者迫切需要更加安全有效的药物和治疗方案。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)等介导的通路在BTC的发生和发展中起着关键性作用，在不能切除的晚期BTC患者中，75%的患者存在VEGF过表达，这类患者预后差，更容易发生远处转移[6]。有研究表明，10%～16%的胆管癌患者会出现FGFR2融合或重排，这些患者可能病程进展更为缓慢且预后良好[7,8,9,10],目前已有多种FGFR2抑制剂被报道在胆管癌中显示出优秀的缓解率和生存数据，但受限于价格昂贵且可及性差，国内少有患者能获益于FGFR2抑制剂。

盐酸安罗替尼是一种我国自主研发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制包括VEGF、FGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)和干细胞因子受体(stem cell factor receptor, SCFR)及c-Kit在内多种参与肿瘤发生发展的靶点，发挥抗肿瘤血管生成以及抑制肿瘤细胞增殖的双重作用[11]。盐酸安罗替尼已被批准用于晚期非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌、转移性肾细胞癌和软组织肉瘤等多种实体瘤的治疗[12,13,14,15],有小样本研究显示安罗替尼联合治疗策略在BTC中具有较好的疗效。

基于此研究背景，我们开展了一项开放性、单臂、单中心Ⅱ期临床研究，旨在评估盐酸安罗替尼维持治疗晚期BTC的有效性和安全性，为更大样本的临床研究提供参考，以便探索更有效的晚期BTC治疗策略。

1、资料与方法

1.1一般资料

纳入标准：①2020年09月至2021年09月在十堰市人民医院肿瘤科经组织细胞学或病理学确诊的胆管癌患者；②年满18～75周岁(含临界值),美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0～1分；③至少含有1个可客观测量的靶病灶，采用RECIST(1.1版)进行评估；④接收一线化疗至少4个周期后达到CR、PR或SD的患者；⑤入组患者均为首次使用盐酸安罗替尼，且无盐酸安罗替尼使用禁忌证；⑥预计生存期大于3个月，主要器官功能基本正常；⑦接受盐酸安罗替尼治疗前受试者需充分知情，研究者需要详细阐明所有可预见的风险或不适以及其他可选的治疗方法。

排除标准：①既往5年内或同时患有其它恶性肿瘤患者；②妊娠期或哺乳期妇女；③主要脏器功能衰竭，体力状况较差；④患者依从性较差或中途放弃治疗。

1.2治疗方法

42例患者均口服盐酸安罗替尼12 mg,每天一次，每次一粒，服药2周停药1周，21天为1个周期，疾病进展(PD)或出现不可耐受的不良反应时应暂停给药。可根据患者出现的药物相关毒性反应程度和预计获益，降低给药剂量至10 mg或8 mg,剂量一经下调不得回调至上一水平。

1.3评价标准

1.3.1疗效评价标准

整理患者的基线结果，根据实体瘤疗效评价(RECISTv1.1)标准，采用计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)评价疗效，每4周进行一次影像学检查评估。

疗效评价指标定义：①客观缓解率(objective response rate, ORR):完全缓解率和部分缓解率之和。②疾病控制率(disease control rate, DCR):完全缓解、部分缓解和疾病稳定患者比例之和。③无进展生存期(progression free survival, PFS):受试者从第一次使用研究药物开始到肿瘤发生进展或患者死亡的时间。④1年总体生存率：从第一次使用研究药物开始生存满一年的受试者所占的比例。

1.3.2安全性评价标准

根据美国国立癌症研究院通用毒性标准(NCT-CTC 5.0)评估盐酸安罗替尼的安全性。

1.4统计学方法

使用SPSS 25.0统计学软件处理数据，采用Kaplan-Meier生存函数和log-rank检验比较生存、绘制生存曲线。采用COX比例风险回归模型进行单因素和多因素分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1患者及肿瘤特征

本次研究共纳入42例经一线化疗后疾病未进展晚期胆管癌，在39例可接受评价疗效的患者中，男性22例(56.41%),女性17例(43.59%),中位年龄为58岁，年龄范围在40～72岁，39例患者ECOG PS评分均为0～1分，所有患者均经组织细胞学或病理学检查证实为BTC,其中18例为ICC(46.15%),12例为ECC(30.77%),9例为GCC(23.08%)。根据AJCC癌症分期，在没有肝外转移的情况下，具有肝内多发病灶或转移的肝内胆管癌被归类为局部晚期，本研究所有患者均为局部晚期或远处转移BTC,转移部位以肝脏最常见，其余包括肺、腹膜后、纵隔转移等。临床基线特征见表1。

表1 39例经一线化疗后疾病未进展晚期胆管癌患者的基线临床资料

2.2疗效评价

截止随访结束，39例患者可接受疗效评估，其中5例患者仍在接受治疗，根据RECISTv1.1标准进行疗效评价，总体ORR为23.08%,DCR达到53.85%,9例(23.08%)患者达到部分缓解，12例患者达到疾病稳定(30.77%),没有患者达到完全缓解(表2),1年总体生存率69.2%,超过一半的患者对盐酸安罗替尼维持治疗有一定反应，部分患者靶病灶出现不同程度的缩小(图1),mPFS 6.0个月(4.997～7.003),PFS曲线见图2。研究结果提示基线血清CA199高水平、肝内胆管来源以及远处转移患者预后可能更差(表3-4)。

表2 39例接受经一线化疗后疾病未进展晚期胆管癌患者的总体疗效评价

图1 39例接受经一线化疗后疾病未进展晚期胆管癌患者靶病灶(直径总和)的最大变化

图2 39例经一线化疗后疾病未进展晚期胆管癌患者的无进展生存期

表3 39例经一线化疗后疾病未进展晚期胆管癌患者针对PFS的单变量分析

表4 39例经一线化疗后疾病未进展晚期胆管癌患者针对PFS的多变量分析

2.3安全性评价

39例患者中有32例(82.05%)出现AEs, 3例患者发生3级AEs, 2例为手足皮肤反应，1例为乏力，最常见的AEs为乏力(58.97%)和高血压(58.97%),以及食欲减退(38.46%)、手足皮肤反应(33.33%)等，大多AEs为0-2级，有3例患者因出现无法耐受的AEs降低盐酸安罗替尼的给药剂量，没有患者因不良事件停药，没有4-5级AEs发生，本研究中未观察到与治疗相关的死亡事件(表5)。

表5 39例经一线化疗后疾病未进展晚期胆管癌患者的不良事件发生情况n(%)

3、讨论

BTC是起源于胆管上皮细胞的一种恶性程度极高的肿瘤，总体预后不良，ICC患者预后更差，初治时大多已是晚期，仅30%～40%的ICC可以手术切除，5年生存率小于10%,未接受手术的患者3年生存率为0%[16,17,18]。目前化疗仍是BTC的一线以治疗标准参考方案，以吉西他滨和顺铂为代表的双药联合化疗获益有限，部分研究尝试采用三药联合策略加强疗效，一项Ⅱ期临床研究显示，吉西他滨、顺铂以及紫杉醇(白蛋白结合型)的联合化疗有望成为新的一线治疗策略[19],目前该方案的Ⅲ期临床研究正在开展之中。一项对比FOLFIRINOX方案(奥沙利铂、伊立替康和5-氟尿嘧啶)和吉西他滨顺铂疗效的Ⅲ期研究也在进行中[20]。BTC患者接受一线化疗后大多会出现疾病进展，基于ABC-06研究，FOLFOX方案(奥沙利铂和5-氟尿嘧啶)是目前标准二线治疗方案，其ORR仅有5%[21]。鉴于BTC患者化疗获益有限且存在安全性问题，研究人员的研究重心已转向分子靶向治疗和免疫治疗策略。TOPAZ-1研究最新披露的数据表明，对于不可切除或晚期BTC患者，对比标准吉西他滨顺铂化疗方案，度伐利尤单抗联合化疗可以进一步延长患者mOS(12.8个月vs 11.5个月),已有相关指南将其推荐为标准一线治疗方案[22]。此外，国内一项研究显示安罗替尼和信迪利单抗联合吉西他滨顺铂化疗可能进一步为晚期BTC患者带来获益。一项Ⅰb期临床研究结果也表明安罗替尼联合TQB2450在晚期BTC患者中疗效良好[23]。免疫治疗和靶向治疗在胆道恶性肿瘤领域有待更多的探索和挖掘。

抗血管生成药物的疗效已在多种实体瘤中得到证实，广泛应用于临床，瑞戈非尼和仑伐替尼等药物已在晚期BTC中显示出一定的临床活性[24,25,26]。FGFR融合和重排多见于ICC,大约10%～16%的ICC患者可以发生FGFR融合和重排[8,9,27],通过激活包括JAK-STAT、RAS-BRAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR在内多个下游信号通路促进细胞的增殖、分化、存活、侵袭以及血管生成，以推动BTC的发生和发展[28]。国内尚未有FGFR抑制剂上市，但国外已有研究表明derazantinib、infigratinib、futibatinib均显示出良好的临床活性[21]。基于一项Ⅱ期研究，美国FDA已于2020年4月批准pemigatinib用于晚期胆管癌患者，并以相同适应证被收录于NCCN指南中[29]。

盐酸安罗替尼是我国自主研发的酪氨酸激酶抑制剂，能有效作用于VEGFR、FGFR等靶点，产生强大的抗血管生成及抗肿瘤活性，有研究显示安罗替尼的抗血管生成活性相比舒尼替尼、索拉非尼更加强大[30]。BTC复发率高，为降低复发风险，一线治疗后继续维持治疗具有可行性。鉴于既往一项回顾性研究结果显示维持化疗似乎未能给BTC患者带来生存获益[31],盐酸安罗替尼在BTC中具备强大的抗肿瘤活性，本研究选择盐酸安罗替尼用于一线化疗后的维持治疗，客观缓解率达到23.08%,虽然没有患者达到CR,在一线化疗后接受盐酸安罗替尼维持治疗仍能使9例患者病情进一步缓解，另有多例患者靶病灶曾出现不同程度的缩小。53.85%的疾病控制率低于预期，这可能与受试者的基因状态有关，这同样可以解释本研究中不同部位BTC患者接受盐酸安罗替尼治疗疗效存在显著差异，不同部位BTC之间存在分子异质性，已有研究显示FGFR2、异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变大多见于ICC,而KRAS原癌基因突变和酪氨酸激酶受体2(ERBB2)扩增在ECC和GBC更为常见[20]。本研究中基线CA199水平正常的BTC患者疗效更好，基线CA199水平可能有助于临床工作者评估患者维持治疗获益。安全性方面，早期研究中安罗替尼已显示出优秀的安全性，主要不良反应是高血压、手足皮肤反应，与其他口服抗血管生成TKI药物相比更少出现腹泻。与既往研究基本相符，盐酸安罗替尼维持治疗表现出良好的耐受性，本研究中患者常见不良反应主要包括乏力(23/39,58.97%)、高血压(23/39,58.97%)、食欲减退(15/39,38.46%),其中大多数不良反应为l级或2级，所有患者经过症状控制后均得到缓解，13例患者出现了手足皮肤反应，其中2例达到3级并因此降低了盐酸安罗替尼给药剂量，在临床实际中需要加强患者宣教预防手足皮肤反应发生。本研究显示盐酸安罗替尼应用于BTC患者反应良好且安全性可控，维持治疗可能为BTC患者带来获益，但本研究存在样本量和随访时间不足的局限性，且未进一步分析BTC患者分子分型与盐酸安罗替尼疗效的相关性，期待未来能有更多研究明确盐酸安罗替尼在晚期胆管癌治疗中的应用价值。

文章来源:王然,俞远东.晚期胆管癌安罗替尼维持治疗的疗效及安全性分析[J].现代肿瘤医学,2023,31(17):3232-3236.