癫痫（Epilepsy）是一种由脑部神经元反复发作的异常电活动引起的慢性脑部疾病，表现为反复癫痫发作[1]。全球有7 000多万癫痫患者[2]，中国人群的发病率约为5‰～7‰。癫痫患者总体预后良好，但仍有20%～30%的癫痫患者对抗癫痫药物（anti-epileptie drugs,AEDs）反应较差，当两种或以上的耐受性良好的抗癫痫药物（单用或联合）仍无法有效控制癫痫持续发作时[3]，该状况即被定义为难治性癫痫（RefractoryEpilepsy,RE）。难治性癫痫患者呈现出对常规抗癫痫药物的高抵抗性，癫痫发作频繁且病程延长，常需较高剂量的药物治疗，并伴有更为显著的药物副作用。此外，难治性癫痫的患者面临更高的致残风险[4]，且易出现精神障碍[5]、认知缺陷以及药物不良反应。这种情况还直接影响到患者的家庭成员或其他照顾者（如家庭成员必须准确了解并掌握急救药品的使用方法，以及在无动作性癫痫发作时需要采取的适当措施[6]），对患者及其家庭的生活质量产生极大损害。因此，难治性癫痫是目前癫痫研究的重要内容之一。难治性癫痫的病因和发病机制复杂，发作时间和程度预见性差[7]，因而选择和建立合适的难治性癫痫动物模型对于研究其发病机理和耐药机制具有重要意义。本文依据难治性癫痫的中西医临床特点，对现有的难治性癫痫动物模型进行归纳，阐明其造模原理及机制，分析各模型的优缺点，并探讨如何整合中西医理论，优化模型构建，为难治性癫痫的研究和防治提供新思路。

1、病因病机

难治性癫痫是一种复杂的脑部疾病，其发病机制涉及神经元网络异常放电、神经递质失衡、离子通道功能紊乱等多个方面。这些病理改变相互影响，共同导致了癫痫发作的反复性和难治性。与此同时，中医学对难治性癫痫的病因病机也有独特的认识。中医学将本病归属于“癫疾”“痫证”等范畴，认为其病机复杂，涉及风、火、痰、瘀等多种病理因素。这些病理因素相互影响，导致脏腑功能失调、气机逆乱，最终导致癫痫发作。结合现代医学对难治性癫痫发病机制的研究发现，中医学认为的“痰聚气逆”“闭阻清窍”等病机，可能与神经元过度兴奋、神经递质失衡等现代医学概念有一定的相关性。而“心脾两虚”“瘀阻脑络”等病理改变，可能反映了难治性癫痫的复杂病因和多系统损害。由此可知，在构建难治性癫痫动物模型时，可以参考中医学对本病病机的认识，尝试通过多种方式诱导和评估模型动物的病理改变，整合中西医理论的模型构建思路，从而更全面地反映难治性癫痫的临床特点，为深入研究该病的发病机制和治疗方法提供新的视角。

1.1现代医学发病机制

迄今为止，难治性癫痫的发病机制尚不明确，目前国际医学界已提出6种有关其发病机制的假说[8-9]，为未来难治性癫痫的相关研究和治疗提供了新的视角和思路。①药物转运蛋白假说：该假说认为难治性癫痫是由血脑屏障中的特异性药物转运蛋白（如P-糖蛋白）表达过度所致[10]，药物转运蛋白表达升高可能会阻碍肌内注射或口服抗癫痫药物到达作用靶点，使患者脑实质内抗癫痫药物浓度降低[11]，无法达到治疗所需的有效浓度，从而导致癫痫的难治性。②神经网络假说：此假说强调，癫痫不是由单一神经元的功能异常所导致，而是整个神经网络功能失调的结果。反复的癫痫发作不仅诱发了神经元的变性和坏死，还导致了神经再生、轴突发芽、突触重塑及胶质细胞增生等一系列结构性改变。这些改变共同促进了异常神经网络的形成，这个过程被称为“神经网络重塑”。在此过程中，异常神经网络形成的过度兴奋回路会对大脑内源性抗癫痫系统产生显著抑制作用，同时阻碍抗癫痫药物到达其作用靶点。由此导致癫痫的抗药性逐渐增强，而抗癫痫药物的疗效显著降低。③药物靶点假说：这一假说假定抗药性癫痫是由于治疗靶点的分子变化造成的[12]，这些变化可能存在于受体结构、受体信号传递乃至基因表达等各个方面。治疗靶点的分子结构、功能改变，导致抗癫痫药物无法充分发挥其药效，最终引发耐药现象。④基因突变假说：该假说基于药物基因组学研究。由于癫痫患者存在内源性变异，导致编码抗癫痫药物的作用靶点及其代谢酶出现多态性或基因变异，进而引发特定蛋白质功能的变化，此变化可能会改变抗癫痫药物的药代动力学和药效学，并影响其疗效。⑤内在严重性假说[13]：假说由Rogawski和Johnson提出，癫痫的严重程度存在连续性，该连续性决定了其对药物的相对反应，即癫痫疾病自身的严重程度决定了癫痫的耐药性，越严重的癫痫其治疗难度越大。⑥药代动力学假说：此假说认为，可穿越血脑屏障并到达大脑中癫痫病灶的抗癫痫药物量会因为肠、肝和肾等外周器官的外排转运体的过度表达而减少，这一情形导致难治性癫痫患者的抗癫痫药物血浆水平降低[14]，无法达到治疗癫痫的有效浓度，最终导致癫痫耐药的发生。

1.2 中医病因病机

尽管传统中医学对难治性癫痫并无系统认识，但据其临床表现可归为“癫疾”“痫证”的范畴。中医认为，该病的病因可分先天和后天两大类因素。先天因素，指人出生前已经潜伏着的可以致病的因素，主要为先天禀赋不足或异常[15]，影响个体从生命之初就具有的的整体抗病能力。后天因素指人出生之后赖以生存的各种因素的总和，包括情志失调、饮食不节、跌仆损伤、脏腑虚损或因罹患其他疾病而导致脑窍损伤等，涵盖了生活方式和外界环境对个体健康的影响。两种因素均可造成脏腑功能失调，进而引起气血逆乱，元神失控而发病。

难治性癫痫为虚实夹杂之证，虚主要为气虚、阴虚，实则主要为风、火、痰、瘀。风、火、痰、瘀等病理因素闭阻清窍，并使积痰内伏，如若偶遇诱因触动，则会导致脏气不平，阴阳失衡，进而导致气机逆乱，痰瘀互结，上蒙清窍而发病[16]。若痫病长期反复发作，损伤正气，则易转为虚实夹杂之证，且多为本虚标实。“癫久必归五脏”，长期反复的频繁癫痫发作会造成心、肝、脾、肾等脏腑亏虚，体内宿痰未净而化为顽痰，顽痰难除则闭阻心窍，则痫病反复发作[17]，乃至成为痼疾，即难治性癫痫。

基于上述中医学对难治性癫痫病因病机的认识，“禀赋不足”是难治性癫痫的重要致病因素，因而在难治性癫痫动物模型构建中，可优先选择体质虚弱或存在遗传易感性的动物品系，如自发性癫痫大鼠（SER）等，以更好地模拟中医学所认为的“癫疾”易感体质。此外，难治性癫痫的发生还与后天失养、情志失调、脏腑虚损等因素密切相关。因此，在动物模型构建中，还需考虑采用应激、不良刺激等方法，模拟后天致病因素。例如，在造模过程中可加入慢性束缚法等方式建立肝郁证模型，采用高脂饲料喂饲法建立痰凝证模型等，从而进一步提高模型与中医临床证候的吻合度。

2、难治性癫痫中西医诊断标准

难治性癫痫的诊治需要中西医结合和多学科协作。西医诊断标准根据国际抗癫痫联盟的定义：经过足剂量、足疗程的两种及以上一线抗癫痫药物合理治疗后，仍有癫痫发作的情况。该定义主要基于患者对药物治疗的反应性，因而可作为难治性癫痫诊断的客观依据。但在实际临床工作中，难治性癫痫的诊断还需结合病史、发作表现、脑电图、影像学等多方面评估。据此可知，在构建难治性癫痫动物模型时，除了评估模型动物的病理生理改变外，还应重视对其行为学表现的观察和量化分析。中医学对癫痫的诊断则主要依据望、闻、问、切四诊合参的方法。中医诊断癫痫的主要依据包括：发作时猝然昏仆，不省人事，肢体抽搐或强直拘挛和癫痫的频繁发作或久发不愈。这些诊断要点突出了中医辨证论治的特点，重在把握癫痫发作的整体表现，而非局限于某一临床指标或实验室检查。中医强调因人而异、辨证施治。同时脑电图、核磁共振成像等检查已成为癫痫诊断不可或缺的辅助手段。这进一步表明，在难治性癫痫动物模型构建和评价过程中，可将中医辨证思路与现代医学技术相结合，通过行为学观察、脑电图监测、组织病理分析等多维度评估，更全面地反映模型动物的癫痫状态及其演变规律，为揭示难治性癫痫的发病机制、优化治疗策略提供更可靠的实验依据。

综上所述，中西医在难治性癫痫诊断标准方面，虽然存在着差异，但也有一定的互补性。中医诊断注重整体观察，强调辨证论治；西医诊断则侧重客观指标，追求精准量化。在构建难治性癫痫动物模型的过程中，应将二者有机结合，更全面地模拟疾病特征，为研究难治性癫痫的发病机制和防治策略提供新思路。

为更好地研究疾病的发病机制、药物筛选和疗效评价，需要建立与之相对应的动物模型。然而，目前中医药领域的动物模型研究还缺乏统一的评价标准和方法。田硕等[22]提出了一种基于临床中西医病症特点的动物模型评价新方法。该方法将动物模型的表征指标进行量化分级，包括核心指标和相关指标等，并给予不同的权重系数，由此得出模型总积分，以判断模型是否复制成功。这种评价方法使得动物模型的评价更加客观化、规范化，有助于筛选出理想的动物模型。

2.1 西医诊断标准

目前难治性癫痫尚无统一的诊断标准，难治性癫痫的诊断需要根据患者的病史和治疗过程进行具体判断。本文参照2017年国际抗癫痫联盟分类和命名委员会修改方案[18-20]和《临床诊疗指南·癫痫病分册（2023版）》[21]诊断标准，根据相关文献研究[22]给诊断标准赋值，总结并整合为核心指标2项，相关指标5项。其中，每项核心指标赋值30%，每项相关指标赋值8%，共计100%，详见表1。

2.2 中医诊断标准

尽管在传统中医学中并没有难治性癫痫的独立概念，但可根据其临床表现归于“痫病”范畴。难治性癫痫的中医诊断标准参照中华人民共和国中医药行业标准《中医内科病证诊断疗效标准》（ZY/T001.1-94)[23]、《中医临床诊疗指南释义（脑病分册）》[24]和黄小波等[25]提出的证候判别方法，将症状分为主症、次症和舌脉，详见表2。总结归纳为，主症2项：①发作时猝然昏仆，不省人事，肢体抽搐或强直拘挛；②频繁发作或久发不愈。次症10项：①双目上视，抽搐时伴口中白沫；②喉中痰鸣，多为泡沫样痰；③面部及口唇颜色青紫；④烦躁不安，气高息粗或急躁易怒；⑤头痛眩晕，或头脑空痛；⑥失眠头痛，健忘；⑦手足抽动，四肢厥逆；⑧嗳气不舒，胸胁满闷，或心情不悦；⑨口噤目闭，二便自遗；⑩语言障碍，或无意识动作。其中，每项主症赋值30%，每项次症赋值4%，共计100%。

表1 难治性癫痫西医诊断标准

表2 难治性癫痫中医诊断标准

3、难治性癫痫动物模型分析

3.1 文献检索及结果

以“难治性癫痫”和“动物模型”为主题在中国知网（CNKI）数据库进行检索，检索年限为建库至2023年，检索到学术期刊文献15篇，学位论文20篇，会议论文7篇，学术成果2篇，共计44篇；以“refractory epilepsy”OR“drug resistant epilepsy”AND“animalmodel”为检索式在PubMed数据库上检索，检索年限为2018至2023年，共检索到文献410篇。

3.2 动物模型选择

在难治性癫痫动物模型的构建过程中，须满足以下标准以达到理想的科研与临床转化效果[26]：①动物造模诱发的癫痫发作症状与患者癫痫发作症状相类似；②动物模型的评价应与药物对癫痫症状及脑电图的影响相结合；③模型对现行的标准抗癫痫药反应有限或无反应，以真实模拟癫痫的难治性；④在癫痫慢性治疗期间，应维持模型动物体内抗癫痫药的有效浓度，并保证其长期生命力。

目前难治性癫痫动物模型常选择的动物包括大鼠、小鼠、犬类等。其中，癫痫犬与人类难治性癫痫临床特征相吻合，但犬类对抗癫痫药物的代谢速度较快，难以长期维持稳定有效的血药浓度以满足研究需求，因而目前较少用于难治性癫痫模型的研究。此外，包括听觉反射性癫痫大、小鼠及光敏性癫痫狒狒在内的其他遗传性癫痫动物模型，其癫痫发作主要受外界条件影响而非自发出现。因此，它们在模拟难治性癫痫的临床状况方面有一定局限性，不是理想的难治性癫痫动物模型选择，因而在本文中不予讨论。小鼠和大鼠具有价格较低、繁殖力强、生存率高、饲养容易等优势，且其中枢神经系统在解剖结构[27]、发育过程乃至基因表达等方面都与人类有着显著的相似性，因而在难治性癫痫研究中使用范围较广，常用品系有SD大鼠、Wistar大鼠和C57BL/6J小鼠等。此外，转基因小鼠和基因敲除小鼠提供了选择性产生细胞或分子异常的可能性[26]，如Sema3F敲除小鼠模型[28]和Scn1a基因敲除小鼠模型[29]。若存在癫痫发作难治性的遗传背景，该类携带相应基因的小鼠可能会成为研究难治性癫痫和开发更有效的抗癫痫药物的理想模型。考虑到不同动物种类及同一动物种内不同品系之间存在着显著的生理和遗传差异，在选择实验动物及其品系时应依据具体实验目的和需求进行。

3.3 观察指标

难治性癫痫动物模型主要通过药物反应性、行为学表现、电生理学检查和病理学改变进行评价。

药物反应性：观察治疗前后癫痫发作的次数和严重程度，评估模型动物对抗癫痫药物的反应性及其可能的抗药性现象；定期评估药物治疗对癫痫发作控制的长期效果，确定抗癫痫药物的长期疗效；观察维持治疗效果所需的药物剂量，评价动物模型的耐药性；评估对一个药物产生耐药性后，是否也对其他药物产生耐药，从而评估动物模型的交叉耐药性。

行为学表现：按照改良Racine量表[30-31]分级。0级：无反应；1级：多动、烦躁和触须抽动；2级：点头，头部阵挛和肌阵挛；3级：单侧或双侧肢体阵挛；4级：前肢阵挛发作伴跌倒；5级：全身强直-阵挛发作；6级：后肢伸展；7级：死亡。当小鼠达到连续3次第5级癫痫发作的标准时说明癫痫模型建立成功，随后出现反复性、自发性癫痫发作。

电生理学检查：通过脑电图（EEG）的观察和记录，详细分析癫痫发作的频率和特定模式（如局部发作或全面发作），评估癫痫发作严重程度，EEG波形的特征，如波幅、频率和形态，是评估癫痫严重程度和治疗效果的重要指标，典型的癫痫相关EEG改变包括棘波、尖波、棘慢复合波、多棘慢复合波等。此外，视频脑电图的监测应持续较长时间，至少记录到3～5次的惯常发作，以提高对致痫区定位的准确性[32]。

病理学改变：难治性癫痫动物模型中观察到的病理学改变包括特定脑区内神经元的损伤或死亡、神经胶质细胞（如星形胶质细胞和小胶质细胞）的增生和活化。此外，也存在突触结构的显著变化，包括突触数量的增减、突触后密度的变化以及神经连接的重组，该病理变化同时伴随着神经递质受体、离子通道和炎症因子等分子标记物的表达改变[33]。同时，血脑屏障的完整性受损、炎症反应的激活以及海马结构的改变[34]也是难治性癫痫模型中常见的病理学特征。

3.4 造模方法及吻合度评价

根据现有研究[35]，目前被广泛应用于难治性癫痫研究的动物模型包括体内、体外两大类模型。体外有神经元及脑片动物模型。神经元模型通过对体外培养的神经元施加刺激，诱导其产生反复的自发性惊厥样放电。Sombati等[36]将原代海马神经元暴露于无镁细胞外液3 h，成功引起细胞出现持续自发的癫痫样放电，从而构建了神经元细胞模型；Nadler[37]则采用海人酸（kainic acid,KA）刺激体外培养的神经元膜表面使君子酸受体（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体）和海人酸受体[38]，导致Ca2+在被激活的受体影响下内流，引起神经元膜电位去极化[39]，进一步导致神经元产生异常癫痫样放电。以上两种模型均被视为研究难治性癫痫机制的经典细胞模型，在难治性癫痫的体外机制探索方面具有重要意义。对于脑片模型的构建，一种有效的方法是对大鼠海马区域进行冠状位切片，随后使用特定的缓冲液进行灌注。该缓冲液主要成分包括磺吡酮（sulfinpyrazone）、普鲁康酸（pluronic acid）和犬尿喹啉酸（kynurenic acid)[40]，灌注后即可得到与人类颞叶癫痫机制相似的脑片模型。体外模型可以精确控制实验条件，便于进行细胞和分子特定机制的研究，但无法模拟体内的复杂环境，且与机体的生理相关性较低，可能会对最终实验结果的稳定性和可重复性产生影响，因而在实际研究中通常需要与体内模型结合使用，以确保研究结果的准确性和可靠性。体内模型有较多种类，包括化学点燃模型、电点燃模型、微生物感染模型和遗传性癫痫动物模型等。体内模型能够更全面地模拟难治性癫痫的临床表现，包括行为学改变和其他相关病理特征。鉴于体外模型在此方面的局限性，本文后续将重点讨论体内模型。

为了使难治性癫痫的中西医诊断标准更加直观、清晰明了，本文分别从西医和中医两个角度，采用相应的临床吻合度概念。西医临床吻合度主要关注难治性癫痫的病因、发病机制、症状体征、辅助检查等方面与西医诊断标准的一致程度；而中医临床吻合度则侧重于中医学对本病的病因病机、证候分型、舌脉表现的契合程度。现根据中西医临床诊断标准，综合评价临床吻合度。根据相关研究[22]，将综合吻合度≥80%的模型定为高吻合度模型，吻合度60%～80%为中吻合度模型，吻合度≤60%为低吻合度模型。

对以下模型的西医吻合度分析得：锂-匹罗卡品模型吻合度为84%，海人酸模型（全身/海马内）吻合度为84%，杏仁核电点燃模型吻合度为84%，转基因/基因敲除模型吻合度为84%，属于高吻合度模型；3-巯基丙酸模型吻合度为76%,6Hz/6Hz改良角膜点燃模型吻合度为76%，破伤风毒素癫痫模型吻合度为76%，属于中吻合度模型；脑脊髓炎病毒癫痫模型吻合度为46%，属于低吻合度模型。中医吻合度分析以下10种模型都为中吻合度模型。动物模型总结及具体分析见表3。

表3 难治性癫痫动物模型与中西医临床病症吻合情况

4、讨论

难治性癫痫是一种复杂的神经系统疾病，治疗难度较大且复发率较高，对患者的生理和心理健康造成严重影响，研究与难治性癫痫临床特征高度吻合的动物模型显得尤为重要。理想的动物模型能够模拟人类难治性癫痫的病症特点和反应模式，可为理解难治性癫痫的病理机制，测试新的药物或治疗方法，探索更有效的诊疗策略提供科学依据[57]。因此，构建符合中西医临床特点的难治性癫痫动物模型，不仅对基础医学研究至关重要，同时也是推动临床治疗进步的关键环节。

目前，已知的难治性癫痫动物模型主要分为化学点燃模型、电点燃模型、微生物感染模型和遗传性癫痫动物模型等四大类型。分析发现，锂-匹罗卡品模型、海人酸模型、杏仁核电点燃模型和转基因/基因敲除模型与西医临床吻合度较高（84%），但模型机制和特点各有不同。

匹罗卡品能提高脑内胆碱代谢，促进神经元活性，破坏兴奋性神经元-抑制性动态平衡。锂（实验中通常以氯化物的形式使用，即氯化锂）是一种可以改变神经递质平衡的物质，能够增强匹罗卡品的作用[41]。锂-匹罗卡品模型通过锂和匹罗卡品的联合作用，导致动物大脑中的神经元出现与人类癫痫状态神经活动类似的过度兴奋和同步化放电，从而引发癫痫样发作。锂-匹罗卡品模型所呈现的一系列病理变化，如炎症过程的激活、神经胶质细胞的增殖、神经元的显著减少和颗粒细胞苔藓纤维的增生[3]，与临床最常见的难治性癫痫-颞叶癫痫（Temporallobe epilepsy,TLE）相似，因而其经常被用于研究TLE的相关病理机制。遗憾的是该模型会对实验动物的脑组织造成严重的损害，增加实验动物的死亡风险，因此需联用阿托品等胆碱受体阻滞剂以降低死亡率[35]。

海人酸模型的优缺点与锂-匹罗卡品模型类似，但其作用机制为通过激动谷氨酸受体增加神经元的兴奋性，从而引发癫痫发作。海人酸模型因其简便的制作方法得以在实验中被广泛应用，但其对苯巴比妥、地西泮等药物表现出较高的反应性[45,58]，因而为难治性癫痫动物模型的筛选造成了一定限制。此外，海人酸模型海马内给药的死亡率较全身给药低，小剂量多次给药的死亡率较大剂量单次给药低，因而在造模过程中可通过5 mg/（kg·h）的小剂量多次给药来降低死亡率[59]。

杏仁核是动物大脑中最容易经电刺激引起点燃导致痫性发作的部位[60]，电刺激可激发锥体神经元和海马颗粒放电[61]，导致大脑神经网络可塑性的改变，重复的刺激逐渐降低神经元的发作阈值，最终导致动物产生自发的、全面的癫痫发作，从而有效模拟人类难治性癫痫的临床特征。杏仁核电点燃模型所诱发的癫痫发作类型为复杂性局灶性诱发癫痫大发作，与人类癫痫发作过程相类似，该模型已被广泛应用于探索难治性癫痫的发生机制以及筛选治疗方案[62]。

遗传性癫痫动物模型，包括转基因模型和基因敲除模型，是在实验动物的基因组中插入或移除特定的基因，导致动物出现癫痫样的行为和电生理特征。被改变的基因通常涉及对神经元兴奋性、神经递质释放、离子通道功能等方面的调控，插入或敲除这些基因可能导致神经系统的失衡，从而增加癫痫发作的风险。转基因和基因敲除模型十分适合用于模拟难治性癫痫的特点，尤其是在理解遗传因素对癫痫发生和发展的影响方面。一些与难治性癫痫相关的基因突变具有较强的致死性[35]，这些弊端限制了相关转基因动物模型的开发。因此，尽管这类模型在理论上极具价值，但在实际应用中仍面临诸多挑战。在未来，转基因模型的优化和成功培育可能会成为研究难治性癫痫遗传背景和病理机制的重要方向。

3-巯基丙酸模型和6 Hz角膜点燃模型与西医临床吻合度一般（76%),3-巯基丙酸模型制作简易，且对苯妥英钠和苯巴比妥都有着极高的耐药性，具有潜在的推广应用价值[58]。6 Hz/6 Hz改良角膜点燃模型易复制，造模时间短，造模成功后痫性发作时间长，较容易测定发作阈值。然而，尽管这两种模型各有优点，但其造模方法仍存在不足，且未经过广泛的实验复制及验证，因此在实际应用范围上受到一定限制。在微生物感染模型中，脑脊髓炎病毒癫痫模型（西医临床吻合度46%，吻合度低）和破伤风毒素癫痫模型（西医临床吻合度76%，吻合度中）通过向实验动物脑内注射病毒菌株或毒素，导致实验动物大脑异常激活，从而模拟出病理特征与人类颞叶癫痫类似的癫痫发作。尽管这两种模型在研究颞叶癫痫的病理生理机制方面具有重要价值，但它们也存在一定的局限性。其中，脑脊髓炎病毒癫痫模型与西医临床吻合度较低（目前尚未证实其对两种及以上一线抗癫痫药的耐药性，不完全满足西医对难治性癫痫的核心定义，即西医核心指标②），且该模型主要模拟的是由病毒感染引起的癫痫，与大多数人类颞叶癫痫的病因不符。破伤风毒素癫痫模型诱发产生的癫痫发作微弱且短暂，其病变特点与人类颞叶内侧癫痫（MTLE）患者的癫痫发作存在一定差异，因而应用范围同样受限。

从中医角度分析，阴痫证癫痫模型与中医临床吻合度高（92%），但该模型造模期间并未进行抗癫痫药的耐药筛选，因而对于难治性癫痫动物模型的探讨价值有限。其余上述各模型与中医临床吻合度一般（68%）。虽然几种动物模型基本符合中医临床诊断标准中的两项主症，但几乎无法体现对中医“证候”的高度吻合。采用单因素造模法来进行动物模型的构建，往往集中于单一病因。单因素造模法虽然在研究某些疾病的病理过程和机制方面有明显优势，但对于难治性癫痫等多因素相互作用而产生的疾病，可能无法窥探到疾病的全貌。因此，将中医的整体观念和现代医学的局部分析方法相结合，可能会为更全面地理解和治疗难治性癫痫及其它复杂疾病提供新的视角。在结合中医诊断标准对辨证分型进行分析之后，可以观察到不同模型在证候表现上与临床常见的中医证型存在一定的相似性。例如，锂-匹罗卡品诱导的癫痫模型动物常表现出烦躁不安等特点，与临床上痰火扰神证的表现较为接近；海人酸模型、3-巯基丙酸模型、杏仁核电点燃模型和6 Hz角膜点燃模型则多见神疲乏力、四肢倦怠等症状，接近心脾两虚证的表现；脑脊髓炎病毒癫痫模型和破伤风毒素癫痫模型常伴有四肢抽搐、角弓反张等现象，显示出类似于瘀阻脑络证的证候；而遗传性癫痫模型则常见形体消瘦、肢体震颤等改变，与肝肾阴虚证的表现相仿。

由此表明，将中医辨证理论与现代医学理论指导下构建的动物模型相结合，可以从不同角度揭示疾病的本质特征。一方面，中医学对癫痫的辨证分型为动物模型的优化提供了新的思路，有助于构建与临床证型相对应的模型，为中医药治疗方案的研究提供实验依据。另一方面，动物模型所反映的客观指标变化，如脑电图异常、神经递质紊乱、细胞凋亡等，又可以为中医证候的评价标准和实质研究提供新的认识，推动中医药理论的现代化发展。

在难治性癫痫的中医辨证分型中，风痰上扰、肝郁痰凝、气滞血瘀、肾虚精亏和血虚风动等证候在目前尚缺乏相应的动物模型以供进行深入研究，这表明中医理论影响因素诱导的难治性癫痫动物模型的相关领域仍存在着较大的空白，或许会成为未来的进一步研究方向。

现有的难治性癫痫动物模型在制备过程中尚未充分考虑中医学理论，如情志、饮食、环境等对动物生理状态的影响，且模型评价指标主要集中在癫痫发作频率、持续时间、异常放电等方面，对于中医所重视的证候特点关注不够。这导致动物模型虽然在形式上模拟了难治性癫痫的某些特征，但在实质上与中医辨证论治的思路尚有一定距离。未来应尝试将中医证候评估纳入模型评价体系，制定相应的动物中医证候评分量表，并结合现代医学检查手段，构建中西医结合的多维度评价指标，以求更全面地评判模型的临床相关性。因此，当前中医药动物模型的发展趋势是构建能够与中西医临床病症特点高度吻合的难治性癫痫动物模型[63]。

在构建难治性癫痫动物模型时，应充分考虑中西医对疾病的认识。在西医理论指导下模拟疾病病理过程的基础上，还应结合中医学对本病病因病机的理解，如痰火扰神，心脾两虚等，从而在模型构建过程中综合反映中西医对疾病的差异和共性，形成与人类临床病症特点更加贴近的复合型动物模型。例如，如通过夹尾法、慢性束缚法、颈部带枷单笼喂养法等方式建立肝郁证模型[64]；采用高脂饲料喂饲法建立痰凝证模型[65]；使用夹尾+肾上腺素注射的方法建立气滞血瘀证模型[66]；应用惊恐伤肾结合劳倦游泳建立肾虚精亏证模型等[67]。中医学强调“未病先防”，主张从饮食起居、情志调摄等方面早期干预病情。在难治性癫痫动物模型的构建过程中，可设置饮食调理（如低脂饮食）、情志调节（如音乐疗法）和适度运动等干预因素，观察其对模型癫痫发作、病程转归等各方面的影响。在模型构建中适度干预，不仅有助于深入理解中医防治癫痫的作用机制，也为难治性癫痫的早期综合防控提供新的思路。此外，考虑到中医理论中“阴阳平衡”及“五行生克”等重要原则，在模型复制过程中还可以通过调整实验动物的生活环境和饲养方式来模拟不同的阴阳失衡状态，如通过改变光照和温度条件，模拟环境中的阴阳变化，进而研究这些变化对模型动物的影响。

综上所述，难治性癫痫动物模型的构建和优化是一项复杂的系统工程，需要中西医理论的深度融合和多学科的协同创新，进一步加强中医理论与现代医学技术的有机结合。例如在中医理论指导下，应用行为学指标、生理生化指标等客观量化手段，动态评估动物模型的证候表现。同时，还可借助专家共识和循证医学方法，对评估指标进行优化整合，建立一套科学、规范、可操作的中医证候模型评价体系。这既是对传统中医理论的传承与发展，也是将现代医学研究方法与传统医学理论体系相结合的有益尝试，进而为难治性癫痫的临床诊疗和基础研究提供更加严谨可靠的实验依据。中医药在难治性癫痫防治中的独特优势，需要在动物模型构建中得到更好的体现。立足中医“痫证”的病因病机，对动物选择、造模方法和评价指标等各环节进行优化，对于构建符合中西医临床特点的动物模型具有重要意义。

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基金资助:国家自然科学基金项目(81873177); 陕西省科技厅项目(2023-JC-YB-761);

文章来源:刘孟奇,范文涛,王倩.基于中西医临床病症特点的难治性癫痫动物模型评价与分析[J].中药新药与临床药理,2024,35(08):1215-1225.