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丙酸氟替卡松经鼻缓释膜的处方筛选和体外释放研究

2024-06-20 54 上传者：管理员

摘要：目的优化丙酸氟替卡松经鼻缓释膜的处方，研究其释放度。方法通过单因素实验筛选聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)的种类和用量、增塑剂的种类和用量、载药量和成膜溶剂；通过正交试验优化丙酸氟替卡松经鼻缓释膜的处方。结果丙酸氟替卡松经鼻缓释膜的最佳处方为：PLGA85/15(特性黏数0.65～0.75 dL•g-1)用量为17.62 mg•cm-2,丙酸氟替卡松的载药量4.75 mg•cm-2,增塑剂PEG400的用量0.78 mg•cm-2,溶剂为丙酮。结论丙酸氟替卡松经鼻缓释膜可缓慢释放丙酸氟替卡松12周，具备良好的长效缓释性能。

关键词：
丙酸氟替卡松
十二烷基硫酸钠
增塑剂
慢性鼻窦炎
正交试验
聚乳酸-羟基乙酸共聚物
膜剂
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临床治疗慢性鼻窦炎的一线药物为皮质类固醇，若药物治疗无效则需手术控制，术后恢复期用药时间长[1]。鼻-鼻窦内特殊的生理机制限制了传统剂型药物(如鼻喷雾剂、滴剂和冲洗剂)在治疗部位的沉积和滞留，故急需研究药物的控释系统。Propel系列和Sinuva是美国FDA唯一批准的鼻窦控释植入物，已显示出较好的临床疗效；LYR-210正在临床试验中取得进展[2]。但每种植入物都有特定的形状和植入位置，不正确的放置可能导致失败。膜剂的生产工艺简单，形状适合不同鼻窦，调整剂量方便。现选择丙酸氟替卡松作为模型药物，制备具有合适降解性能的载药缓释膜剂。

1、实验部分

1.1仪器与试药

紫外分光光度仪(美国赛默飞)。丙酸氟替卡松原料药(博诺康源北京药业科技有限公司);聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA,济南罡岱生物工程有限公司);其余试剂为分析纯。

1.2方法与结果

1.2.1丙酸氟替卡松缓释膜的制备及体外长期释放试验

称取处方量的PLGA于5 mL EP管中，加入处方量的增塑剂和溶剂，待完全溶解后，加入处方量的丙酸氟替卡松，于涡旋震荡器中混匀，倒入聚四氟乙烯模具，于生物安全柜中挥干48 h,脱模，真空干燥24 h,即得。将膜剂剪成一定大小，置50 mL具塞锥形瓶，释放介质为20 mL pH7.4的磷酸盐缓冲溶液(含2%十二烷基硫酸钠),于100 r·min-1、37℃恒温振荡器中定时(1、3、5、7、14、21、28…、91 d)取样，完全更换释放介质，用紫外分光光度仪测定丙酸氟替卡松的含量，计算膜剂的累积释放度。

1.2.2单因素实验

根据前期空白膜剂试验结果，特性黏数为0.65～0.75 dL·g-1的PLGA制备的膜剂柔韧性较好。不同LA/GA比例PLGA的降解速率不同，LA/GA为85:15的PLGA降解速率接近3个月。固定丙酸氟替卡松投药量为4.5 mg·cm-2,PEG400用量为PLGA重量的10%,成膜溶液为二氯甲烷，按17.62 mg·cm-2分别以PLGA85/15、PLGA85/15-PLGA75/25(80:20)、PLGA85/15-PLGA50/50(80:20)为载体，按“1.2.1”项方法制备缓释膜剂并检测其释放度。由图1A可知：以PLGA85/15为膜材的膜剂，易成膜脱模，外观均匀柔软，91 d释放完全；以PLGA85/15-PLGA75/25(80:20)和PLGA85/15-PLGA50/50(80:20)为膜材的膜剂在91 d时释放不完全，且以PLGA85/15-PLGA75/25(80:20)为膜材制备的膜剂有断层。因此，膜材选择PLGA85/15。固定丙酸氟替卡松投药量为4.5 mg·cm-2,PEG400用量为1.76 mg·cm-2,成膜溶液为二氯甲烷，分别考察PLGA85/15投料量为14.32、17.62、21.25 mg·cm-2时的释放度。由图1B可知：PLGA投料量为14.32 mg·cm-2时，膜剂均匀性差，释放较快；投料量为17.62 mg·cm-2时，膜剂易成模脱模，均匀性较好；当投料量为21.25 mg·cm-2时，膜剂较粗糙，有断层。当PLGA用量从14.32 mg·cm-2增至21.25 mg·cm-2,丙酸氟替卡松的释放减慢。因此，PLGA的适宜范围为17.62～21.25 mg·cm-2。固定丙酸氟替卡松投药量为4.5 mg·cm-2,PLGA85/15投料量为17.62 mg·cm-2,成膜溶液为二氯甲烷，分别考察PEG400、PEG1000作为增塑剂时的释放速率，用量为PLGA重量的10%。由图1C可知：二者的均匀性、外观都较好；与PEG400制备的膜剂比较，增塑剂为PEG1000时，膜剂释放较慢；故选择PEG400为增塑剂。固定丙酸氟替卡松投药量为4.5 mg·cm-2,PLGA85/15的投料量为17.62 mg·cm-2,成膜溶液为二氯甲烷，PEG400为增塑剂，考察增塑剂用量分别为PLGA重量的4.42%、10.13%、14.73%时的释放度。由图1D可知：PEG400用量为PLGA重量的4.42%时释放最慢；随着PEG400用量的增加，释放度增加趋势变缓。如果缓释12周，增塑剂用量为PLGA重量的4.42%时，膜剂外观、均匀性良好，且释放符合需求。固定PLGA85/15投料量为17.62 mg·cm-2,增塑剂PEG400的用量为PLGA重量的10%,成膜溶液为二氯甲烷，考察丙酸氟替卡松投药量分别为3.50、4.02、4.51、4.98 mg·cm-2时的释放度。由图1E可知：当丙酸氟替卡松投药量为3.50 mg·cm-2时，制备的膜剂难揭膜，外观有断层，均匀性较差，且丙酸氟替卡松的释放较快；投药量为4.02 mg·cm-2时，膜剂外观有断层，均匀性较差；投药量为4.51、4.98 mg·cm-2时，膜剂的外观和均匀性都较好，且随着载药量的增加，膜剂的释放减慢。因此，膜剂的载药量范围为4.51～4.98 mg·cm-2。固定PLGA85/15的投料量为17.62 mg·cm-2,增塑剂PEG400的用量为PLGA重量的10%,丙酸氟替卡松载药量为4.51 mg·cm-2,分别考察二氯甲烷和丙酮作为成膜溶液时的释放度。由图1F可知：二氯甲烷和丙酮作成膜溶剂时，膜剂的释放相似；但二氯甲烷作成膜溶剂时，缓释膜的外观更均匀。根据《ICH Q3C杂质：残留溶剂的指导原则》《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》,二氯甲烷是第二类溶剂，属应限制使用的溶剂；丙酮属第三类溶剂。综合考虑，选择丙酮作为成膜溶剂。

图1丙酸氟替卡松缓释膜在不同PLGA种类及用量(A、B)、增塑剂种类及用量(C、D)、载药量(E)、成膜溶剂(F)下的释放曲线

1.2.3正交试验

根据单因素实验结果，成膜材料选择PLGA85/15,成膜溶剂选择丙酮溶液，增塑剂的用量为PLGA重量的4.42%,进一步对PLGA用量、载药量、增塑剂种类进行考察，每个因素设置3个水平，正交试验的因素水平见表1。按正交试验设计安排制备9批丙酸氟替卡松缓释膜，并按“1.2.1”项方法测定其释放度，结果见图2。

表1正交试验的因素水平

图2丙酸氟替卡松缓释膜的释放度(n=3)

1.2.4缓释膜的评价及正交试验的结果分析

对缓释膜进行综合评价，评价项目为外观、均匀性和释放度，分别占比10%、20%、70%,均匀性和外观的评分标准见表2。其中，释放度评价以3个时间点的累积释放进行评分(7、42、84 d的黑松释放度标准分别为16%、50%、80%),3个时间点的初始分值一样，通过每个时间点释放度的偏移绝对值百分比计算实际得分。9批缓释膜的外观均为白色、均匀、无气泡，平均厚度分别为0.223、0.249、0.245、0.241、0.229、0.222、0.253、0.280、0.279 mm, RSD分别为12.51%、17.06%、13.57%、13.81%、9.24%、13.95%、9.81%、11.77%、6.18%。成膜性及柔软性评价见表3。由表4可知：缓释膜的最优处方为A1B2C1,即PLGA85/15用量为17.62 mg·cm-2,丙酸氟替卡松的载药量为4.75 mg·cm-2,增塑剂为PEG400。

表2均匀性和外观的评分标准

1.2.5最优处方的验证

按“1.2.4”项筛选出的最优处方制备3批丙酸氟替卡松缓释膜，结果3批丙酸氟替卡松缓释膜均呈白色，均匀无气泡，较柔软，易成模且易脱模。3批缓释膜的平均厚度分别为0.268、0.258、0.262 mm, RSD分别为8.04%、9.23%、8.69%(n=3),释放度评价见图3。

表3缓释膜的外观评价

表4正交试验的结果

2、讨论

文中选择长期实时释放实验，释放介质为pH7.4的磷酸盐缓冲溶液(含2%十二烷基硫酸钠),丙酸氟替卡松在该释放介质中的释放符合漏槽条件。包封在聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)中的药物通常通过多种机制从制剂中释放，包括通过聚合物基质或充满水的孔扩散、渗透诱导(膨胀和孔形成)或聚合物本身的侵蚀。药物释放始于最初的吸水，随后是聚合物降解，或聚合物分子量下降；最终，聚合物的分子量降低到足够小(至约1 kDa或更低),变成水溶性低聚物和单体，从而导致质量损失并扩散出聚合物载体[3]。PLGA制剂的药物释放受许多因素的影响，如PLGA组成、不同剂型、形状、药物类型和药物释放介质等。药物的亲水性/疏水性对药物递送起重要作用，一些方法可以加快疏水性药物的释放速率，如致孔剂和赋形剂的使用[4]。在丙酸氟替卡松经鼻缓释膜中，PEG400既是增塑剂，也是致孔剂。

图3按最优处方所制备缓释膜的释放度(n=3)

文章来源:陶婉君,尹善美,王胜杰,等.丙酸氟替卡松经鼻缓释膜的处方筛选和体外释放研究[J].华西药学杂志,2024,39(03):255-258.