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基于两样本孟德尔随机化方法分析哮喘与白内障的因果关系

2025-01-21 41 上传者：管理员

摘要：目的利用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)方法探讨哮喘和白内障之间的因果关系。方法使用大型基因组关联研究的数据进行孟德尔随机化分析，应用逆方差加权、加权中位数和MR-Egger等方法评估哮喘与白内障之间的因果关联。此外，还评估了多效应、异质性、共定位分析。结果 MR分析结果显示哮喘与白内障存在因果关系(IVW:OR=1.050,P=0.006),反向MR分析未发现白内障与哮喘之间的因果关系。敏感性分析结果显示SNP之间异质性存在，但并不存在水平多效性。共定位分析结果表明哮喘与白内障之间没有共享的遗传变异位点。结论本研究确认了哮喘增加白内障风险的因果关系，为进一步研究哮喘对白内障的潜在影响和机制提供了基础。需要进一步的随机对照试验以验证这一影响并探讨其生物学机制。

关键词：
RCT
呼吸系统疾病
哮喘
孟德尔随机化(MR)
白内障
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哮喘是一种常见的呼吸系统疾病,是世界范围的主要健康问题[1],在过去的几十年中,哮喘的发病率迅速增加[2],在全球范围内影响着数百万人的生活质量｡据《全球疾病负担研究》( GBD) 报告,全球约有 2.6241 亿人患有哮喘,其中大多数为儿童和青少年[3]｡哮喘主要表现为呼吸道炎症引起的气道过敏性反应,导致呼吸困难､咳嗽和胸闷等症状｡除了对呼吸系统的直接影响外,近年来的研究发现,哮喘可能与其他系统性疾病如心血管疾病､骨骼疾病和眼部疾病存在关联｡

白内障是一种常见的眼部疾病,其特征为眼睛晶状体变得模糊或混浊,导致视力下降甚至失明[4]｡截至 2020 年,白内障仍是导致失明的主要原因,约有 1520 万例,占全球失明人数的 45%[5]｡白内障的发病机制复杂,与年龄､遗传因素､环境因素和其他健康状况密切相关｡尽管哮喘和白内障在临床上被认为是两种独立的疾病,但近年来的流行病学研究提出了它们之间可能存在关联性[6]｡随机对照试验( Randomised controlled trial,RCT) 具有最高的内部有效性和可靠性,通常被认为是评估干预效果的金标准[7]｡然而,在某些情况下,进行 RCT 可能存在困难,比如受众数量有限､道德或伦理问题､时间和成本限制等｡

孟德尔随机化( Mendelian randomization,MR) 是新型的统计方法,旨在解决因果关系问题,特别是在观察性研究中[8]｡通过模拟随机分配处理组和对照组,孟德尔随机化可以有效减少潜在的混杂因素和偏倚,从而提高研究结果的内部有效性[9]｡虽然孟德尔随机化不能完全替代 RCT 的临床证据级别,但在某些情况下,它可以提供有用的信息,帮助研究人员更好地理解因果关系｡

因此,本研究旨在通过 MR 方法,深入探讨哮喘对白内障发病风险的潜在影响,从而为相关疾病的预防和治疗提供更深入的认识和指导｡

一、资料与方法

1.数据来源: 哮喘和白内障的遗传变异数据源自全基因组关联研究( Genome-wide association studies, GWAS) ｡针对哮喘风险的大型 GWAS 涉及 56 167 例患者和 352 255 名欧洲血统对照样本[10]｡而白内障的 GWAS 包含 39 519 例患者和 452 358 名欧洲血统对照样本[11]｡我们从这些研究中提取了与哮喘和白内障风险相关的 SNP｡

2.工具变量的筛选: 该研究采用单核苷酸多态性 ( Single nucleotide polymorphism,SNPs) 作为工具变量,SNPs 应满足三个关键假设[12]｡( 1) 工具变量必须与感兴趣的暴露因素表现出稳健的关联性｡( 2) 工具性变量应该独立于任何可能影响结果变量的潜在混杂变量｡( 3) 工具性变量应该只通过暴露因素而不是通过任何其他途径影响结果变量｡为了尽量减少连锁不平衡偏差的影响,只包括与暴露因素相关的､符合特定标准的 SNPs ( P < 5. 0 × 10-8 ,r 2 < 0.001) ｡在结局变量的 GWAS 数据集中提取与暴露因素相关的显著 SNPs｡最终得到的工具变量,记录效应等位基因( Effect allele,EA) ,等位基因效应大小 ( β) ,标准误( SE) 和 P 值等信息｡使用 F 统计量检验工具变量的强度,当 F>10 时,表明不存在弱工具变量偏倚[13]｡

3. 统计学处理: 采用逆方差加权法 ( Inverse variance weighted,IVW) ､加权中位数法 ( Weighted median,WME) ､MR - Egger 回归方法､简单众数法 ( Simple mode) 和加权众数法( Weighted mode) 估计哮喘和白内障的因果关联｡如果所有包含的 SNP 都满足有效工具变量的假设,IVW 可以提供准确的估计值,因此,当没有弱Ⅳ时,我们以 IVW 为主要结果｡ Cochran Q 检验用来判断 SNP 之间是否存在异质性｡ MR-Egger 回归法被用来确认工具变量间的水平多效性是否存在[14]｡使用 R 包“coloc”进行共定位分析,评估哮喘和白内障是否在基因区域共享共同的遗传因果变异,按照惯例[15],PP.H4≥ 80%被认为是共定位的证据,表明哮喘和白内障之间存在共同的遗传变异,并且可能参与调节这种关联的共同遗传机制｡

二、结果

1.工具变量选择: 以哮喘作为暴露,剔除存在连锁不平衡的 SNP 后,最后纳入 85 条 SNPs 作为工具变量｡以白内障作为暴露,通过筛选条件共纳入 25 条SNPs,并且本研究不受弱弱工具变量的影响 ( F>10) ｡

2.MR 分析结果: 哮喘和白内障的 MR 分析结果见表 1､如图 1 和图 2 所示｡IVW 分析结果表明,哮喘与白内障之间存在因果关联 ( OR = 1. 050,P = 0.006) ｡在反向 MR 分析中 IVW 分析未发现白内障与哮喘之间存在因果关联,见表 2｡

图1 两样本 MR 结果散点图

3.敏感性分析: 在异质性检测中 Cochran Q 检验中 P<0.05,说明存在异质性,故我们采用 IVW 检验以消除异质性｡水平多效性检验中,提示未发现水平多效性( P>0.05) ｡留一法逐个剔除,未发现明显影响结果的 SNPs( 如图 3) ｡漏斗图显示代表因果关系的效应点呈对称分布,表示其可能受潜在偏倚的影响可能性较少( 如图 4) ｡

4.共定位分析: 通过 R 包“coloc”进行分析,哮喘与白内障之间的共定位分析结果如表 3,本研究阈值设定为 PP.H4>0.8 的位点为共定位位点,哮喘与白内障之间的共定位分析结果的 PP.H4 = 0.582,说明表明表型之间没有共享的遗传变异位点｡

图2 两样本 MR 森林图

图3 留一法逐个剔除敏感性分析结果

图4 两样本 MR 结果漏斗图

图5 曼哈顿图

表1 哮喘对白内障的 MR 结果

表2 白内障对哮喘的 MR 结果

表3 哮喘与白内障之间共定位分析结果

三、讨论

本研究采用MR 方法,通过大规模的基因组数据分析,探讨了哮喘与白内障之间的关系｡结果显示,哮喘与白内障风险增加之间存在一定的因果关系｡然而,反向 MR 分析并未发现白内障对哮喘的发病风险具有因果关联的证据｡

有关哮喘与白内障之间的关联,文献报道较少, 但早期的研究表明,哮喘可能对白内障的发生风险产生影响｡一项在美国对 40 岁及以上人群进行的横断面研究显示,哮喘患者白内障的患病率显著高于非哮喘患者,患白内障的几率增加了 40%( OR = 1.40, P<0.001) [16]｡Lemmetyinen 等[17] 进行的一项队列研究,包括 1648 例哮喘患者和 3310 名非哮喘受试者,结果显示,哮喘患者白内障的发病率是非哮喘者的两倍｡这些结果可以通过以下几个方面进行解释: 哮喘常伴随慢性炎症,这种炎症可能对眼部组织产生不良影响,导致白内障的发生[18-19]｡此外,哮喘与白内障可能存在相关的机制,涉及免疫失衡和炎症｡研究发现在哮喘和白内障发作期间,多个信号通路处于活跃状态,包括 Rho /Rock､Notch､Wnt /β- catenin､PI3K/AKT､JAK/STAT､MAPK､TGF - β1 / Smad 和 NF-κB 信号通路[20]｡在鸡卵白蛋白雾化诱导的哮喘大鼠模型中,发现哮喘大鼠出现白内障的几率更高,这可能与 PI3K-AKT-mTOR 信号通路激活有关,导致炎症或免疫失衡,最终导致白内障的发生[21]｡最后,糖皮质激素是哮喘的主要治疗方法, 但长期全身应用或眼部局部应用可能引发糖皮质激素性白内障[22-23]｡

本研究还存在一些局限性,首先,MR 分析假定工具变量与相关暴露以外的混杂因素无关｡虽然我们进行了质量控制和敏感性分析来解决潜在的偏差,但仍可能有未考虑的因素或相互作用影响我们的结果｡其次,本研究中使用的基因组学数据来自欧洲人群,这限制了将结论推广到其他种族群体的可能性｡最后,虽然我们从遗传学角度发现哮喘与白内障风险之间存在正相关,但二者之间的内在机制尚不清楚,需要进一步研究｡

四、结论

这一发现对于临床实践和健康管理具有重要意义,有助于及早发现和预防白内障的发生,从而提高患者的生活质量和健康水平｡然而,我们也意识到研究中存在的一些局限性,包括样本来源的选择偏倚和混杂因素的影响｡因此,我们需要更多的验证和进一步研究来加深对这一关系的理解,并为临床实践提供更可靠的依据｡

参考文献:

[23]李晨爽,严宏.糖皮质激素性白内障的流行病学及发病机制 [J].国际眼科纵览,2022,46( 4) : 296-303.

基金资助:2023年皖南医学院中青年课题(自然科学WK2023ZQNZ63);

文章来源:张勇,陶梦君.基于两样本孟德尔随机化方法分析哮喘与白内障的因果关系[J].齐齐哈尔医学院学报,2025,46(01):13-19.