早期肺癌患者因缺乏典型症状，确诊时多数已进展至晚期，晚期肺癌患者因化疗等因素易出现癌因性疲乏(cancer-related fatigue, CRF),加重患者病情，影响患者的身心健康。西医改善CRF以输血、营养支持、运动锻炼等对症治疗为主，但临床疗效欠佳[1-2]。如何改善CRF症状、缓解CRF程度、提高患者生活质量是临床亟待解决的问题之一。CRF属于中医“虚劳”范畴，肺为娇脏，有脏腑华盖之称，具有卫外功能，素体虚弱或过劳易损伤脏腑气血，日久形成肺癌，脏腑亏损、气血阴阳虚衰为基本病机[3]。参苓白术散出自《太平惠民和剂局方》,具有改善肺癌患者的生活质量、提高免疫力、减轻化疗不良反应的作用[4-5]。本研究旨在观察参苓白术散联合姑息性化疗对晚期肺癌CRF患者的影响，为晚期肺癌CRF的治疗提供参考。

1、临床资料

1.1 一般资料

选取2022年1月至2023年1月山西省中医院肿瘤科收治的92例晚期肺癌CRF患者，采用随机数字表法分为观察组(46例)和对照组(46例)。对照组男28例，女18例；年龄41～72岁，平均(61.95±6.51)岁；肺癌Ⅲ和Ⅳ期分别为30例和16例；腺癌、鳞癌、小细胞癌和其他类型分别为20例、14例、9例和3例。观察组男26例，女20例；年龄42～71岁，平均(62.14±6.34)岁；肺癌Ⅲ期和Ⅳ期分别为29例和17例；腺癌、鳞癌、小细胞癌和其他类型分别为19例、15例、10例和2例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经山西省中医院医学伦理委员会审核批准(伦理审批号：20211209)。

1.2 纳入标准

①符合《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南(2021版)》和《NCCN(2018版)癌因性疲乏指南解读》中的相关诊断标准[6-7]:经病理学检查确诊肺癌为Ⅲ、Ⅳ期，影像学检查显示存在实体肿瘤病灶，肿瘤细胞发生转移，呈浸润性生长；疲乏表现反复存在，且持续2周以上，有睡眠紊乱、精力下降、注意力不集中、情绪失落、乏力或四肢沉重感等。②晚期肺癌患者。③年龄>18周岁，自愿参加并签署知情同意书。④预计生存周期≥3个月，有自主意识及认知能力。

1.3 排除标准

合并有心、肝、肾等脏器及造血系统疾病者；合并其他系统肿瘤者；有精神疾病及认知障碍者；近2个月接受手术、放疗及生物治疗者；近1个月有服用抗精神病类药物史或有药物依赖史者；不接受中药治疗或药物过敏者。

2、治疗方法

2.1 对照组

采用咳嗽、胸痛、咯血等对症治疗和姑息性化疗。对症治疗：止嗽化痰颗粒(南京同仁堂药业有限责任公司，国药准字Z10950002,3 g/袋)冲服，每次3 g, 每日3次；头孢克肟片(山东鲁抗医药股份有限公司，国药准字H20040656,0.1 g/片)口服，每次0.1 g, 每日2次。姑息性化疗方案：注射用顺铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021356,10 mg/支)30 mg/m2静脉滴注，多西紫杉醇注射液(Rhone-Poulenc Rorer S.A.,注册证号X20010340,20 mg/支)30 mg/m2静脉滴注，每周治疗1次，4次为1个疗程；地西泮片(山西昂生药业有限责任公司，国药准字H14021559,25 mg/片)口服，每日1片，睡前服用。4周1个疗程，共治疗3个疗程。

2.2 观察组

在对照组治疗基础上采用参苓白术散口服治疗。药物组成：人参片(另煎兑服)、茯苓、白术、薏苡仁、山药各15 g, 白扁豆12 g, 莲子、干姜、肉桂、桔梗各9 g, 砂仁、甘草片各6 g。每日1剂，水煎，早晚口服，每次100 mL。4周为1个疗程，共治疗3个疗程。

3、疗效观察

3.1 观察指标

①中医证候评分。参照《中医病证诊断疗效标准》[8],咳嗽、咯痰、头晕、乏力、纳呆症状按无、轻、中、重分别计0～3分，评分越高表明中医证候越严重。②统计不良反应发生情况。③Piper疲乏量表评分。采用Piper疲乏量表评价CRF程度，包括情感、行为、躯体感觉、认知情绪4个维度共22个条目，评分越高表明疲乏程度越严重[9]。④不良心理状况。采用焦虑自评量表(SAS)评价焦虑状态，包括20个条目，每个条目最高计4分，总分越高表明焦虑程度越严重。采用抑郁自评量表(SDS)评价抑郁状态，包括20个项目，正向题依次计1、2、3、4分，反向题依次计4、3、2、1分，总分越高表明抑制程度越严重[10]。⑤肺功能。采用SpirolabⅡ肺功能仪(北京精诚华泰仪表有限公司)检测两组患者的用力肺活量(FCV)、第1秒用力呼气容积(FEV1)和FEV1/FVC。⑥营养功能指标。取患者空腹外周静脉血5 mL,采用ADVIA2400全自动生化分析仪(德国西门子)检测白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、血清总蛋白(TP)水平。⑦免疫功能。取患者空腹静脉血5 mL,离心后取上清液，采用CytoFLEX型流式细胞仪(贝克曼库尔特公司)检测T细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+)和自然杀伤细胞(NK)水平。⑧血清指标。采用化学发光免疫分析仪检测血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)和细胞角蛋白21-1(Cyfra21-1)水平。

3.2 疗效评定标准

完全缓解：局部无病灶或病灶垂直直径及最大直径较治疗前缩小≥95%,且持续1个月以上；部分缓解：病灶垂直直径及最大直径较治疗前缩小70%～<95%,且持续1个月以上；稳定：病灶垂直直径及最大直径较治疗前缩小50%～<70%,且持续1个月以上；无效：病灶垂直直径及最大直径较治疗前缩小<50%;进展：发现新病灶或原病灶较治疗前增加。总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数+稳定例数)/总例数×100%。

3.3 统计学方法

采用SPSS 23.0统计软件分析数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差

表示，采用t检验；计数资料以百分率(%)表示，采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

3.4 结果

(1)临床疗效比较

观察组总有效率为84.78%(39/46),高于对照组的60.87%(28/46),差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组晚期肺癌癌因性疲乏患者临床疗效比较

表2 两组晚期肺癌癌因性疲乏患者治疗前后中医证候评分比较(分,

(3)Piper疲乏量表评分比较

治疗前，两组患者治疗后，两组患者情感、行为、躯体感觉、认知情绪评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者情感、行为、躯体感觉、认知情绪评分均较治疗前降低(P<0.05),且观察组均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组晚期肺癌癌因性疲乏患者治疗前后Piper疲乏量表评分比较(分,

(4)不良心理状况比较

治疗前，两组患者SAS、SDS评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者SAS、SDS评分均较治疗前降低(P<0.05),且观察组均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组晚期肺癌癌因性疲乏患者治疗前后不良心理状况比较(分,

(5)肺功能指标比较

治疗前，两组患者FEV1、FVC、FEV1/FVC比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者FEV1、FVC、FEV1/FVC均较治疗前高(P<0.05),且观察组均高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组晚期肺癌癌因性疲乏患者治疗前后肺功能指标比较

(6)营养指标比较

治疗前，两组患者ALB、PA、TP、Hb水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者ALB、PA、TP、Hb水平均较治疗前高(P<0.05),且观察组均高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组晚期肺癌癌因性疲乏患者治疗前后营养指标比较

(7)免疫功能指标比较

治疗前，两组患者CD3+、CD4+、CD8+、NK水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者CD3+、CD4+、NK水平较治疗前高(P<0.05),CD8+水平较治疗前低(P<0.05),且观察组均优于对照组(P<0.05)。见表7。

表7 两组晚期肺癌癌因性疲乏患者治疗前后免疫功能指标比较

(8)血清指标比较

治疗前，两组患者CEA、CA125、Cyfra21-1水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者CEA、CA125、Cyfra21-1水平均较治疗前低(P<0.05),且观察组均低于对照组(P<0.05)。见表8。

表8 两组晚期肺癌癌因性疲乏患者治疗前后血清指标比较

(9)安全性比较

观察组骨髓抑制、消化道反应、肝功能损害的不良反应发生率均低于对照组(P<0.05)。见表9。

表9 两组晚期肺癌癌因性疲乏患者不良反应发生情况比较[例(%)]

4、讨论

晚期肺癌化疗后出现CRF,易使患者产生抑郁等不良情绪，影响其治疗的信心及积极性，使患者食欲减退，导致患者免疫功能受损，不利于患者预后及康复[11-12]。姑息性化疗可有效减少癌细胞转移，延长患者生存时间，减轻患者癌症疼痛，但不良反应严重，会降低患者的生活质量[13]。因此，寻求积极、有效的治疗方式对晚期肺癌CRF患者具有重要意义。

中医认为晚期肺癌属“肺积”“咳嗽”“咯血”“胸痛”等范畴。“不荣则痛，不通则痛”,前者为虚，后者多见实证，肿瘤细胞的增殖和产生的代谢产物可引起郁滞、瘀阻、湿困等病变，使机体正气受损，脏腑功能失调，出现神疲懒言、体倦乏力、头晕、喘息、气短等症。研究发现，中药可减少化疗不良反应，减轻患者化疗时的痛苦，调节患者免疫功能，提高其生活质量。参苓白术散方中人参、白术、茯苓可益气健脾利湿，为君药。山药、莲子健脾益气兼止泻，白扁豆、薏苡仁健脾渗湿，干姜、肉桂可温中祛寒止痛，为臣药。砂仁醒脾和胃、行气化滞，为佐药。桔梗宣肺利气，通调水道，又能载药上行；甘草健脾和中，调和诸药，共为佐使药。研究证实，参苓白术散能有效改善结直肠癌患者化疗后的生活质量，提高机体免疫力[14]。研究发现，参苓白术散能促进肠道益生菌生长，改善肠道微环境[15]。

本研究结果发现，观察组总有效率高于对照组，且能改善咳嗽、咯痰、头晕、乏力、纳呆等评分，降低Piper疲乏量表评分及SAS、SDS评分，提示参苓白术散联合姑息性化疗治疗晚期肺癌CRF临床疗效确切，可显著改善中医证候、疲乏程度及不良心理状况。观察组FEV1、FVC、FEV1/FVC、ALB、PA、TP、Hb、CD3+、CD4+、NK水平均高于对照组，而CD8+、CEA、CA125、Cyfra21-1水平均低于对照组，提示参苓白术散联合姑息性化疗治疗晚期肺癌CRF与调控肺功能指标、营养指标、免疫功能指标和血清CEA、CA125、Cyfra21-1水平有关。现代药理学研究显示，人参皂苷Rg1可显著提高耐力，调节血清、肝和骨骼肌中疲劳相关生化指标的水平；人参皂苷Rg3可调节辅助性T细胞(Th)1/Th2免疫失衡活性，进而调节免疫功能；茯苓多糖可增加免疫因子的表达；白术内酯Ⅰ通过抑制TLR4/MyD88通路，从而抑制肺癌A549细胞侵袭、转移；白术多糖能增强肺癌模型大鼠机体免疫功能，抑制癌细胞增殖，并诱导其凋亡[16-21]。与林锦培等[22]参苓白术散能有效缓解老年肺癌患者癌痛，提高患者的生活质量的研究结果一致。

综上所述，参苓白术散联合姑息性化疗治疗晚期肺癌CRF临床疗效确切，可显著改善患者中医证候、疲乏程度、不良心理状况，此作用可能与调控肺功能指标、营养指标、免疫功能指标和血清CEA、CA125、Cyfra21-1水平有关。

参考文献:

[1]杜雪菲,杨琼.晚期肺癌患者癌因性疲乏发生现状及危险因素分析[J].中国临床医生杂志,2021,49(8):930-933.

[2]宋岩,支修益.肺癌化疗患者癌因性疲乏与希望水平的相关性研究[J].癌症进展,2021,19(5):525-529.

[3]曹旭,王勇飞,吴悦,等.四逆汤加减对晚期非小细胞肺癌患者癌因性疲乏及血清CEA､Cyfra21-1､CA125水平的影响[J].光明中医,2021,36(7):1081-1083.

[4]林琪.参苓白术散加减联合化疗治疗中晚期鳞状细胞肺癌的临床效果研究[J].中外医学研究,2021,19(19):161-163.

[5]霍健,刘焕,苏兴利,等.参苓白术散加减对肺癌术后慢性咳嗽的疗效及相关机制研究[J].世界中医药,2019,14(9):2300-2304.

[6]中华医学会肿瘤学分会,中华医学会杂志社.中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南(2021版)[J].中华医学杂志,2021,101(23):1725-1757.

[7]谢晓冬,张潇宇.癌因性疲乏最新进展:NCCN(2018版)癌因性疲乏指南解读[J].中国肿瘤临床,2018,45(16):817-820.

[8]国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[M].南京:南京大学出版社,1994:251-253.

[9]张振,田雪飞,邓哲,等.基于“证候-证素-病证”探讨建立癌因性疲乏中医证候量表的方法[J].中医药信息,2020,37(2):36-39.

[10]段泉泉,胜利.焦虑及抑郁自评量表的临床效度[J].中国心理卫生杂志,2012,26(9):676-679.

[11]赵海燕,陈伟娟,孔冬,等.肺癌化疗患者癌因性疲乏筛查与评估的最佳证据应用[J].中华现代护理杂志,2021,27(12):1571-1578.

[12]董亚娜,许哲.肺癌患者癌因性疲乏现状及与生存质量的相关性[J].中国卫生工程学,2020,19(5):719-720.

[13]饶井芬,朱彤,任艳玲,等.基于知信行模式的姑息护理对晚期肺癌患者癌因性疲乏及生存质量的影响[J].肿瘤药学,2017,7(1):124-128.

[14]王浩咏,刘国荣.参苓白术散联合化疗对结直肠癌免疫功能及生活质量的影响[J].中国当代医药,2020,27(9):78-80,84.

[15]辜沅,舒青龙.基于肠道微生态的参苓白术散药理研究进展[J].时珍国医国药,2018,29(3):674-676.

[16]孔凡秀,董佳萍,杨琪,等.人参皂苷Rg1缓解免疫抑制小鼠运动性疲劳的作用研究[J].食品研究与开发,2021,42(8):7-11.

[17]刘迎,陈妍心,吴谦,等.20(S/R)-人参皂苷Rg3的制备及调节Th1/Th2免疫失衡活性[J].高等学校化学学报,2018,39(11):2419-2424.

[18]马成军,陈明,张穹,等.人参皂苷Rg3对自身免疫性甲状腺炎小鼠甲状腺功能和辅助型T细胞亚群的影响及相关机制[J].临床和实验医学杂志,2021,20(14):1464-1467.

[19]魏科,陈勇超,周家豪,等.茯苓多糖辅助抗肺癌及免疫调节作用研究[J].中华中医药杂志,2020,35(10):4937-4940.

[20]刘志强,褚艳杰,刘静,等.白术内酯Ⅰ通过TLR4/MyD88通路调控肺癌A549细胞增殖侵袭的研究[J].实用肿瘤学杂志,2019,33(3):228-232.

[21]银瑞,王俊钢.白术多糖对肺癌模型大鼠免疫功能的调节作用及机制研究[J].中国医药生物技术,2019,14(6):527-533.

[22]林锦培,黄争荣,王泳,等.参苓白术散加味治疗老年肺癌患者癌痛的临床研究[J].老年医学与保健,2021,27(2):250-252.

基金资助:山西省重点研发计划项目(201803D31187);

文章来源:赵志新,张福鹏,李志辉,等.参苓白术散联合姑息性化疗对晚期肺癌癌因性疲乏的影响[J].中国民间疗法,2024,32(17):64-68.