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ITGα3和IFN-γ与非小细胞肺癌患者临床病理特征及预后的关系

2024-09-20 58 上传者：管理员

摘要：目的分析整合素α3（ITGα3）和血清γ干扰素（IFN-γ）与非小细胞肺癌患者临床病理特征及预后的关系。方法选取2020年10月—2022年10月本院收治的非小细胞肺癌患者86例作为观察组，另选取于接受检查的良性病变患者36例为对照组。比较不同分组和不同预后患者血清ITGα3和血清IFN-γ水平并分析其水平阳性、阴性与患者临床病理特征的关系。Cox比例风险回归模型分析ITGα3和血清IFN-γ水平对患者生存预后的影响。结果观察组患者IFN-γ阳性表达率为61.63%,显著高于对照组的13.89%（χ2=23.190,P<0.05）。观察组患者ITGα3阳性表达率为55.81%,显著高于对照组的11.11%（χ2=20.736,P<0.05）。IFN-γ的阳性表达与性别、年龄、分化程度无相关性（P>0.05）,与吸烟史、TNM分期、病理分型、淋巴结转移存在显著相关性（P<0.05）。ITGα3的阳性表达与性别、年龄、TNM分期、分化程度无相关性（P>0.05）,与吸烟史、病理分型、淋巴结转移存在显著相关性（P<0.05）。死亡组患者IFN-γ和ITGα3表达显著高于非死亡组（P<0.05）。Cox回归模型分析显示，IFN-γ、ITGα3阳性表达为影响NSCLC患者生存预后的独立危险因素（P<0.05）。结论 ITGA3和血清IFN-γ与吸烟史、病理分型、淋巴结转移存在显著相关性，IFN-γ、ITGα3阳性表达为影响NSCLC患者生存预后的独立危险因素，通过观察其水平有利于病情判断，对临床评估治疗效果有一定帮助。

关键词：
NSCLC
临床病理特征
整合素α3
血清
非小细胞肺癌
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肺癌是全世界发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，也是肿瘤相关性死亡的主要原因，每年全球新发肺癌病例可达180万例，死亡159万例[1-2]。肺癌中80%以上的患者为非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC),临床上在治疗NSCLC时以手术、放化疗等为主，然而由于疾病进展较快，75%左右的NSCLC患者确诊时已处于中晚期，55%的NSCLC患者生存期不足5年[3-5]。故及早确定NSCLC病理特征及预后相关机制，及时为患者临床评估提供有效参考具有重要意义。因为肿瘤异质性，其细胞多型性和生物学行为复杂，反映肿瘤发生发展的效标志物仍然缺乏准确性[6]。有研究表示，杀灭肿瘤细胞、控制肿瘤生长过程中T淋巴细胞参与的免疫应答是重要的途径之一，由CD4+T淋巴细胞亚群Th1分泌的γ干扰素(Interferon γ,IFN-γ),能激活效应细胞，提高T淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞等活性，进而杀伤肿瘤细胞[7-8]。同时还有研究表示，整合素、DNA修复基因、抗凋亡基因、抑癌基因等的多态性与个体对肺癌细胞的易感性有关，其中整合素α3(Recombinant Integrin Alpha 3,ITGα3)属于细胞表面跨膜受体，可调控细胞与细胞外基质的粘附，参与NSCLC上皮-间质转化，在肿瘤转移过程中具有重要的调控作用[9-10]。而现阶段关于ITGα3和IFN-γ表达与NSCLC患者临床病理特征及预后的关系的有关研究涉及不多。为此，本研究通过观察健康人群以及不同亚组中NSCLC患者ITGα3和IFN-γ表达水平的差异，继而揭示两者表达与患者病理特征的相关关系以及其对预后评估的价值。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年10月—2022年10月本院收治的NSCLC患者86例作为观察组，观察组中所有入试者均有明确的病理结果，NSCLC诊断符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018 版)》诊断标准[11]。纳入标准：①年龄≥18岁。②接受过放、化疗等辅助治疗者。③造血功能正常者。④患者及家属知情同意。⑤存在恶性肿瘤家族史者。排除标准：①近期应用免疫功能药物患者。②合并其他心肝肾器官疾病者。③精神异常者。④合并严重心、肝、肺及肾疾病等系统性疾病者。⑤合并其他恶性肿瘤。⑥妊娠或哺乳期妇女。另选取于该院接受检查的良性病变患者36例作为对照组。观察组中男性56例，女性30例，年龄35～81岁，平均(54.79±16.42)岁；对照组中男性21例，女性15例，年龄32～80岁，平均(53.79±15.92)岁。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究已通过医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

采集入试者当日早晨空腹外周血4 mL,3 000 r/min离心15 min, 取上清液，-80℃冷冻保存。采用酶联免疫吸附法(ELISA法)测定血清中IFN-γ水平。ELISA 试剂盒由法国 Diaclone 公司生产。NSCLC患者手术方案：Ⅰ～Ⅲ期采用解剖性肺叶切除联合肺门纵隔淋巴结清扫术，对于Ⅱ B期、Ⅲ期患者术后联合铂双药方案进行化疗；Ⅳ期EGFR突变的晚期患者在辅助化疗基础上联合吉非替尼或厄洛替尼进行治疗；Ⅳ期无驱动基因突变的患者采用铂双药化疗方案治疗。采用免疫组化法检测ITGα3表达，取手术病变部位病理组织切片后脱蜡、脱水。过氧化物酶使用过氧化氢甲醇进行阻断，缓冲液(枸橼酸盐)抗原热修复，自然冷却至室温，滴加一抗：10%羊非免疫血清孵育20 min, 倒出血清后加入稀释好的鼠抗人ITGα3抗体(美国Santa公司),4 ℃孵育过夜，并用PBS洗涤3次；加入二抗辣根酶标记链霉卵白素与37 ℃进行孵育。30 min后使用DAB染色后，苏木精复染，阴性对照以PBS替代一抗。

1.3 观察指标

①比较两组IFN-γ和ITGα3阳性表达，ITGα3阳性标准：两位病理医师双盲方式下进行阅片，以光镜下黄色颗粒为阳性细胞，随机选取每张切片的5个高倍视野，计算阳性细胞数/总细胞数<50%则为阴性，≥50%为阳性。将IFN-γ血清水平处于正常值视为阴性，反之为阳性。②比较不同临床病理特征IFN-γ和ITGα3阳性率表达差异。③比较不同临床结局与IFN-γ和ITGα3表达差异。④使用Cox回归分析各指标对预后，总生存期(Overall surival, OS)是指入试者的登记入组时间至失访、随访结束或死亡时间；无进展生存期(Progression free survival, PFS)是指入试者的入组至病情进展、复发、随访结束、死亡或失访时间。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析，计量资料经正态性检验符合正态性分布，以

表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。计数资料采用率(%)表示，应用χ2检验分析。各指标对预后的影响使用Cox回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 观察组和对照组IFN-γ和ITGα3阳性表达

观察组患者IFN-γ阳性表达率为61.63%(53/86),显著高于对照组的13.89%(5/36)(χ2=23.190,P<0.05)。观察组患者ITGα3阳性表达率为55.81%(48/86),显著高于对照组的11.11%(4/36)(χ2=20.736,P<0.05)。

2.2 观察组中不同临床特征IFN-γ和ITGα3阳性率表达差异

IFN-γ的阳性表达与性别、年龄、分化程度无相关性(P>0.05),与吸烟史、TNM分期、病理分型、淋巴结转移存在显著相关性(P<0.05)。ITGα3的阳性表达与性别、年龄、TNM分期、分化程度无相关性(P>0.05),与吸烟史、病理分型、淋巴结转移存在显著相关性(P<0.05)。见表1。

表1 观察组不同临床病理特征IFN-γ和ITGα3阳性率表达比较[n(×10-2)]

2.3 不同临床结局与IFN-γ和ITGα3表达差异比较

死亡组患者IFN-γ和ITGα3表达显著高于非死亡组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者IFN-γ和ITGα3表达水平比较

2.4 各指标对预后的影响使用Cox回归分析

将IFN-γ、ITGα3和各病理参数阴阳性表达纳入Cox回归模型分析，结果显示，淋巴结转移、TNM分期、病理分型与IFN-γ、ITGα3阳性表达为影响NSCLC患者生存预后的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

3、讨论

肺癌中最常见类型是NSCLC,但NSCLC早期症状多以胸部胀痛、咳嗽、低热和痰血等为主，因不具典型特征易导致其发病被忽视，当患者就诊时，多进展至中晚期，病死率极高[12-14]。目前临床上有关于NSCLC发病机制、影响因素等方面已有较多研究，但是NSCLC的诊断和治疗效果仍然有待提高，对NSCLC诊断标志物和预后影响因子的探寻仍需深入。有研究表示，免疫功能在疾病发展过程中具有重要作用，免疫功能差者，多存在疾病进展快，预后差等问题，而免疫功能好的患者，则疾病进展慢，预后较好[15]。IFN-γ是由T细胞和NK细胞产生的干扰素，可通过下调周期素和周期素依赖性蛋白激酶阻止肿瘤细胞从G0向G1期的转化，抑制肿瘤增殖，发挥抗肿瘤的作用[16]。在信号转导中，整合素能够将力学状态以及化学成分等有关信息传入细胞，因此其在具有穿过膜的机械作用的同时也能够参与细胞型态以及细胞的运动以及细胞周期的调节，并通过启动信号，对细胞的迁移、存活、分化及增殖产生影响[17]。此类生化指标的研究是近年临床上研究的热点，通过分析特异性指标的变化、评估患者病情，为选择适宜治疗方案提供临床指导，可能对患者预后产生一定获益。

表3 各指标对预后的影响的Cox回归模型多因素分析

本研究结果显示，观察组患者IFN-γ和ITGα3阳性表达率显著高于对照组。IFN-γ的阳性表达与吸烟史、TNM分期、病理分型、淋巴结转移存在显著相关性。ITGα3的阳性表达与吸烟史、病理分型、淋巴结转移存在显著相关性。这些结果共同提示了ITGα3和血清IFN-γ与NSCLC的发生存在一定的联系，其表达阳性与吸烟史、病理分型、淋巴结转移存在显著相关性。分析原因可能为，IFN-γ可通过激活并增强T细胞、巨噬细胞、NK细胞活力，通过免疫调节，提高患者本身抗肿瘤能力，还可抑制癌基因表达，延缓肿瘤细胞恶性转化过程。IFN-γ能够负性调控肿瘤相关纤维细胞功能，如SMAD信号通路，通过抑制成纤维细胞牵拉肿瘤细胞群，导致肿瘤侵袭和转移[18-19]。而整合素包括α与β亚群的糖蛋白，是癌细胞粘附外基质主要受体，在细胞传导、转移、粘附过程中起到介导作用，并调理外基质[20-21]。其中ITGα3在正常肺部组织中无表达，但在肺癌组织中表达，整合素介导的基质中肿瘤细胞可发生扩散、凋亡，体外实验亦证实，其对细胞凋亡亦有影响[22-23]。两者均参与了NSCLC的发生和病情发展过程，因此其水平表达也与病理特征存在显著相关。实验结果还显示，死亡组患者IFN-γ和ITGα3表达显著高于非死亡组，表明IFN-γ和ITGα3表达对患者的预后具有重要影响。同时Cox回归模型分析显示，IFN-γ、ITGα3阳性表达为影响NSCLC患者生存预后的独立危险因素，这亦进一步提示了IFN-γ、ITGα3阳性表达对NSCLC患者生存预后具有一定的预测价值。这一结果与LEE等[24]的研究中，显示的NSCLC患者血清IFN-γ水平对NSCLC的无进展生存期的有效预测结果相同。

4、结论

ITGα3和血清IFN-γ与吸烟史、病理分型、淋巴结转移存在显著相关性，IFN-γ、ITGα3阳性表达为影响NSCLC患者生存预后的独立危险因素，通过观察其水平有利于病情判断，对临床评估治疗效果有一定帮助。但本研究尚存在一些不足，如研究病例少，有待进一步扩大样本进行证实。

参考文献:

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