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肺腺癌CT征象与Ki-67表达相关性的研究进展

2024-11-21 55 上传者：管理员

摘要：肺癌在全球恶性肿瘤发病率中位列第二，是癌症死亡的首要原因。肺腺癌早期临床体征隐匿难以发现。核蛋白67(Ki-67)是与细胞增殖活跃程度相关的蛋白，对判断肿瘤的侵袭程度及预后情况具有良好的临床应用价值。Ki-67为肺腺癌免疫组化中常用的指标之一，通过无创、便捷的CT检查对Ki-67的表达进行术前预测具有重要的意义。本文对近年来肺腺癌CT征象与Ki-67表达相关性的研究进展进行综述。

关键词：
免疫组织化学
核蛋白67
死亡率
肺腺癌
计算机体层摄影
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美国癌症协会2023版癌症统计中指出，无论是男性人群还是女性人群，在预估癌症发病率中肺癌居于第二位，预估癌症死亡率中肺癌列首位[1]。肺癌可分为非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung carcinoma, SCLC)。其中，肺癌的80%～85%为NSCLC,肺腺癌作为NSCLC的主要组成类别具有早期体征隐匿的特点，尽管可以手术治疗，但术后的复发率和死亡率依旧很高。肺腺癌的发生、发展和转移等恶性生物学行为与癌细胞的异常增殖相关。

有研究表明，核抗原67(Ki-67)对判定肺腺癌的侵袭程度及预后情况具有重要意义[2]。近年来，越来越多的学者致力于分子医学与影像医学的联合应用。CT具有无创、快捷、方便等特点，CT的大量影像学征象及定量参数与肺腺癌Ki-67表达水平密切相关。通过CT表现对Ki-67的表达进行预测，为患者制定符合个体化的精准治疗，不仅可以保证肺腺癌患者良好的预后及生活质量，也减轻了病患所在家庭及社会医疗资源的压力，从而创造良好的卫生经济效益。因此，本文就近年来国内外相关研究对肺腺癌的CT征象与Ki-67表达的相关研究现状与进展进行探究。

1、Ki-67的概述及应用现状

Ki-67是1983年于德国Kiel市的学者们在利用鼠单克隆抗体检测霍奇金系淋巴瘤核抗原时首次发现的核蛋白，67取自发现此类蛋白的单克隆抗体孔板编号。Ki-67是一种由MKI67基因编码的与细胞增殖活跃程度相关的核蛋白，Ki-67在增殖细胞除静止期(G0期)的整个细胞周期中表达，在G1期的中晚期出现，在S期和G2期的表达持续增加，至M期达到高峰[3]。由于Ki-67的半衰期非常短，脱离活体细胞后将迅速降解。因此，Ki-67被应用为分裂增殖细胞的周期调节基因，其表达指数与细胞增殖活性呈正相关。

Ki-67是肺腺癌免疫组化检查中最常用的指标之一。目前，对于Ki-67热区的评估主要依赖于活体组织检查。由于穿刺活检操作可能会导致出血或气胸，肿瘤细胞可能在穿刺外力的作用下扩散，且若受检者当下免疫条件较差，亦存在肿瘤沿种植道转移的风险，并非全部患者的最佳首选。且由于肿瘤异质性明显，局部穿刺标本不能完全代表整体病变。而术前如果对病灶认知不清则可能会需要二次手术，进而导致医疗资源的浪费。CT是目前肺腺癌诊断中常的无创、便捷的成像技术。有研究表明肺腺癌患者的CT征象对Ki-67的预测具有一定的价值[4]。

2、肺腺癌的常规CT征象与Ki-67表达的相关研究

近年来，随着分子生物学在肿瘤领域的快速发展，学者们将目光逐渐聚焦于肺腺癌预后相关的分子蛋白上，此类蛋白与细胞增殖活跃程度相关，如果能对此类蛋白的表达量进行精准的预测，则可能对病灶的进展程度进行较为准确的把控，进而选择适当的手术方案或靶向药物治疗方法。国内外有众多研究者对Ki-67与常规CT扫描征象之间的相关性进行了报道。

2.1 CT定量参数与Ki-67表达的相关性分析

肺腺癌早期阶段，在病灶尚未完全闭塞支气管时于HRCT上常表现为磨玻璃密度结节(ground glass nodule, GGN),但仅凭借CT的主观征象无法对GGN的病理性质进行判断。现在许多学者们将研究重点集中于人工智能，定量分析参数为判断GGN的性质提供了量化依据。不同的量化参数可反映病灶不同的生长状态及特征，球形度和紧凑度表示结节形态相对于球体的圆度与紧密度，联合3D长径、最大面积和表面积可共同展现病灶的大小、形态、边界等特征；CT平均值和CT最大值可反映病灶的密度以及病灶的异质性等内部特征。随着病灶浸润程度加深，病灶的形态逐渐不规则，病灶的密度、大小以及异质性也随之增大，与之相关的CT定量参数亦会随之改变，将形态学与定量参数联合应用将增高诊断效能[5]。

有众多研究显示，病灶的3D长径和CT平均值与病灶的浸润程度相关。左孟哲等学者[6]经研究表明，3D长径、CT平均值、最大面积及表面积与Ki-67的表达存在相关性，与周围[7]等研究结果相似，而周围等人认为体积对于病灶是否浸润同样具有一定的诊断价值。同样的研究结果也在Martin[8]等学者的研究中体现，认为基于CAD的平均直径和体积模型具有良好的应用价值(AUC=0.947)。但是，Hao[9]等研究者认为病灶短径与平均CT值为病灶浸润的独立预测因素，经过Spearman相关分析发现平均CT值与肿瘤Ki-67表达呈显著正相关。

目前大家认为在CT定量参数中平均CT值与病灶浸润程度及Ki-67表达相关，但CT量化指标中其他相关指标对病灶的评估仍存在争议。这可能为研究所纳入的种族、分组方法和患者量不同所致。

2.2 CT形态学征象与Ki-67表达的相关性分析

2.2.1病灶内部特征

当伏壁生长的肺腺癌尚未完全封闭肺泡腔时，病灶阻塞细支气管管道，导致其远端的支气管扩张形成空气支气管征。在CT图像上表现为细条管状或在连续层面出现的点状气体密度影。张燕学者[10]在206例患者中发现有空气支气管征者32例，其中23例出现在附壁型和腺泡型组，认为差异具有统计学意义(Z=-2.907,P=0.004,P<0.05)。而郑宵阳等学者[11]发现空气支气管征在其研究中与Ki-67表达差异不具有统计学意义(P=0.750)。推测可能与这两位学者所选取的患者的病灶浸润程度有关，郑宵阳等学者所选取的病例为磨玻璃密度病灶，病灶均处于早期阶段，尽管在磨玻璃病灶中常发现空气支气管征，但空气支气管征常发生于病灶阻塞细支气管管道后，正如张燕学者所提出的，此时病灶多处于浸润期(中、高分化亚型多见)。仁占丽等学者[12]认为空气支气管征为Ki-67高表达的独立保护性因素。因此，空气支气管征与Ki-67表达存在相关性的可能性较大，需要更多的学者在明确病灶浸润程度的情况下对此征象进行进一步的研究。

当未被肿瘤占据的含气肺组织闭合时形成表现为直径≤5 mm的小泡状低密度影为空泡征；当肺癌中心因血管受压或破坏而发生闭塞导致癌组织中心坏死，经过支气管排出后与空气支气管相通而形成≥5 mm的空洞征；两者经常被联合称为含气腔隙。张潇文等学者[13]认为空泡征与Ki-67表达存在相关性(P=0.021),且空泡征较多发生于Ki-67表达较低的组别中。这可以解释为与致密的完全被肿瘤占据的病灶相比，含有部分未被肿瘤占据的含气肺组织闭合，后者病灶整体的增殖活跃程度自然较前者低，从而Ki-67表达低于前者。

病灶内可能由于坏死区营养不良，病灶血供不足、营养障碍，进而出现钙化。有学者[14]认为钙化为Ki-67高表达的保护性因素(P=0.017)。目前很少有学者就钙化征象得出此结论。可能由于钙化除外肿瘤营养不良等问题导致还可因固有的瘢痕钙化和肿瘤异位分泌所致，由此得出的结果将与此结果相悖。该征象的CT表现不难判定，但对肺腺癌Ki-67是否存在一定的影响及影响程度仍需探讨。

2.2.2病灶边缘形态

当肿瘤各部位生长速度不一致，在肺支架结构的制约下常形成分叶征。当癌组织沿支气管、血管、小叶间隔等浸润生长常出现毛刺征，提示肿瘤直接侵犯周围正常肺组织。棘突征为介于以上两者之间的状态，表现为病灶周围尖角样改变。此三个征象存在同源性，且被大多学者认为与肺腺癌Ki-67高表达相关。唐翎等学者认为[15]分叶征及毛刺征在Ki-67高增殖指数组多于低增殖指数组(P<0.05)。卢艳丽等学者[16]同样也认为有分叶征、毛刺征患者Ki-67表达阳性率明显高于无分叶征、毛刺征患者，差异具有统计学意义(P<0.05)。Ki-67的高表达与病灶的增殖活跃相关，因此当病灶出现分叶征、棘突征和毛刺征时提示病灶正处于快速增殖阶段，当检出以上征象时也提示临床应及时处理，予以重视。

2.2.3病灶邻近结构

当病灶邻近血管的增粗、扩张、扭曲、纠集时多提示病灶血供丰富，并具有较强的侵袭性和转移性。肿瘤内反应性纤维增生，牵拉未被粘连脏层胸膜形成的线样、三角形样及喇叭口样的凹陷影为胸膜凹陷征。张潇文等学者[13]认为胸膜凹陷征和血管集束征在不同Ki-67表达水平(≤15%及>15%)患者间差异均有统计学意义(P<0.05),胸膜凹陷征和血管集束征在Ki-67高表达组发生概率比Ki-67低表达组发生概率高，且在多因素分析中二者依旧具有统计学差异，胸膜凹陷征OR=0.024(0.006,0.095),P<0.001;血管集束征OR=0.043(0.011,0.170),P<0.001。根据ROC曲线分析血管集束征和胸膜凹陷征的AUC>0.7。在其结果中胸膜凹陷征、血管集束征均具有较高的特异性和敏感度，预测价值较高。而郝以秀等学者[17]的研究认为胸膜凹陷征与Ki-67的表达差异不具有统计学意义(P>0.05)。推测可能与两位学者的研究方法有关，张潇文等学者对Ki-67的判定以15%为界，可能参考之前其他学者的做法，认为当Ki-67超过15%时病灶进入快速增殖阶段。而郝以秀等学者对Ki-67的表达进行了分级处理，将其划分为6组等级资料进行研究。同时也可能与两个研究所纳入组别的病例数量有关，且征象的判断存在主观性，致研究结果可能尚存差异。

3、总结与展望

CT作为一种筛查及诊断肺腺癌疾病的常用手段，具有便捷、安全等特点。近年来，在分子医学迅速发展的背景下，将肺腺癌的诊治带入分子诊治新阶段。在此阶段中，针对不同基因靶点的靶向药物的使用逐渐代替了传统的细胞毒性药物治疗，而细胞增殖活跃程度在一定程度上可以帮助判断用药的方式以及外科手术治疗的方法。Ki-67是反应细胞增殖活跃程度的核蛋白，其检测方法主要是通过手术获得，患者对此医从性较低，难耐受者也众多。通过CT征象来预测Ki-67是现在很多学者愿意投身研究的领域。目前，仅病灶的大小及实性成分等与增殖活跃直接所致结果相关的征象被大多数学者认可，或与增殖活性相关的分叶征、毛刺征等征象逐步被临床应用并纳入部分模型来预判病灶的活跃程度。而其他征象如空气支气管征、空泡征、胸膜凹陷征等在临床的应用中仍存在争议，甚至部分学者得出的结论相悖。可能由于学者们所纳入的病灶的浸润程度不同，部分学者选取的是磨玻璃结节为入组标准，部分学者选取浸润性肺腺癌为研究对象。且学者们的研究中样本量也存在着些许差距，部分为小样本病例，部分为时间跨度较长的大样本研究。也可能为实验方法或回顾性研究所致的偏倚。

因此，通过CT检查的定量参数及形态学征象来直接判断Ki-67的表达水平对影像科医生来说仍是一条漫长的求真之路。未来，随着功能影像学和分子医学的进一步发展，可通过功能成像检查如CT灌注成像、能谱CT检查以及功能成像与形态学成像相结合的PET-CT等联合应用来进一步对Ki-67进行评估。在大健康产业逐渐壮大的背景下，患者所期待的除了尽可能地消除疾病外，对预后的生活质量的要求也越来越高。影像学检查将继续深入发展，进而更好地帮助临床医师为患者制定出更加符合个体化的精准治疗方案。

参考文献:

[6]左孟哲,骆磊,张臻,等.人工智能CT定量分析对肺腺癌Ki-67LI的预测研究[J].中国CT和MRI杂志,2023,21(2):64-67.

[7]周围,胡富碧,刘亚斌,等.人工智能CT定量参数预测肺腺癌磨玻璃结节的侵袭性[J].成都医学院学报,2021,16(1):50-53.

[10]张燕.周围型浸润性肺腺癌CT､病理表现与Ki-67表达的相关性研究[D/OL].青岛大学,2019[2023-08-21].

[11]郑宵阳,王余广,李博,等.磨玻璃结节样肺腺癌MSCT征象与Ki67､PKM2､SPINK1蛋白表达的相关性研究[J].放射学实践,2021,36(1):76-81.

[12]任占丽,张喜荣,贾永军,等.基于CT图像特征预测肺腺癌Ki-67表达水平的可行性研究[J].医疗卫生装备,2021,42(8):53-57.

[13]张潇文,赵紫维,叶冠志,等.Ki-67与CT影像学特征预测肺腺癌浸润程度的临床研究[J].中国胸心血管外科临床杂志,2022,29(10):1277-1283.

[14]杨新蕊,闫呈新,朱建忠.周围型肺癌CT征象与Ki-67､TTF-1､p63表达的相关性分析[J].现代肿瘤医学,2021,29(18):3204-3209.

[15]唐翎,仲建全,冯浩,等.磨玻璃密度浸润性肺腺癌CT征象与Ki-67增殖指数的关系分析[J].中国临床医学影像杂志,2021,32(6):410-413+417.

[16]卢艳丽,万宏燕,吴俊.肺腺癌CT征象与Ki67､PNCA及p53蛋白的相关性[J].分子诊断与治疗杂志,2022,14(9):1590-1593,1597.

[17]郝以秀,唐昭亮,陈惠娴,等.浸润型肺腺癌CT影像学特征与Ki-67表达的关系[J].影像研究与医学应用,2022,6(7):119-121.

文章来源:吴子玉,张武,吕仁杰,等.肺腺癌CT征象与Ki-67表达相关性的研究进展[J].微量元素与健康研究,2024,41(06):71-74.