肺癌在我国属于高发恶性肿瘤，患者病死率较高，肺癌确切诱因尚未完全明确，已知高危因素包括长期吸烟、不良饮食、基因突变、遗传等[1]。随着基因组测序技术的不断进步，临床发现吸烟史并非肺癌发病的决定性因素，吸烟人群个体间的遗传差异影响肺癌患病率[2]。研究报道，细胞色素酶P450(cytochrome P450,CYP450)、谷胱甘肽S转移酶家族(glutathione S-transferase family, GSTs)、DNA修复酶(excision repair cross-complementing gene1,ERCC1)、烟碱型乙酰胆碱受体亚单位α5(nicotine acetylcholine receptor subunits alpha5,CHRNA5)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、脆性组氨酸三联体(fragile histidine triad, FHIT)等驱动基因与吸烟人群肺癌易感性存在联系[3,4]。通过修复突变基因正成为精准医学治疗肺癌的新靶点，这对改变特殊群体肺癌发病现状、降低患病率、改善预后等有十分重要意义[5]。然而，基于肺癌疾病的复杂性，目前已知代谢相关基因参与吸烟人群肺癌发生发展的作用机理仅一小部分，仍需对吸烟人群相关基因突变在肺癌中的作用机制进行深入研究[6]。因此，综述以吸烟与肺癌易感性为出发点，回顾此类人群相关基因多态性对肺癌发病及进展的影响，旨在为临床防治肺癌提供参考。

1、吸烟人群肺癌易感性

2018年中国成人吸烟调查报告显示：我国吸烟人数3亿以上，占全球烟民的近1/3,成人吸烟率为26.6%,其中男性吸烟率高达50.5%,且青年人群吸烟率呈上升趋势[7]。以往很多研究已证实烟草暴露对人体健康的危害，吸烟能促进肺癌等肿瘤的发生进展，吸烟产生的气体混合物中至少有69种致癌化学物质，包括尼古丁、一氧化碳、多环芳烃、异戊二烯、丁二烯、N-亚硝胺、芳香胺、苯、醛及呋喃等[8,9,10]。动物实验报道，香烟烟雾提取物可刺激小鼠巨噬细胞分泌炎症因子，造成肺部炎症反应，诱发小鼠肺肿瘤，尤其是多环芳烃可直接促进肿瘤的发生，具备较强致癌性[11]。在长期吸烟的情况下，肺屏障功能的保护性反应和DNA修复将被抑制，吸入的香烟烟雾引起炎性细胞向肺组织黏膜、黏膜下层和腺组织浸润，导致基质破坏、血液供应不足及上皮细胞死亡，促使细胞发生恶变[12]。英国一项调查报告显示，432 831名参与者中，成年期、青春期和儿童期开始吸烟的人群肺癌发病率分别为非吸烟者的6.1、9.6和15.2倍，早期烟草烟雾暴露及其与遗传因素的相互作用可能会增加成年期肺癌发病率和死亡率的风险[13]。来自弗雷明汉心脏研究所的报道显示，长期吸烟人群戒烟25年后肺癌发生率仍比非吸烟者高出3倍以上，戒烟15年的人群肺癌发生率为40.8%[14]。Rojewski等[15]研究发现，对吸烟有高依赖性的人群其肺癌发病率及特异性死亡率分别为5.92%和2.92%,显著高于低依赖人群的2.07%和0.55%。王元达[16]研究显示，有吸烟史的肺癌患者经胸腔镜术后发生心肺并发症的危险性是非吸烟患者的11.3倍(95% CI:3.621～35.256),说明吸烟与肺癌疾病进展及预后也显著相关。基于以往调查研究可发现，若不能有效控制吸烟行为及青年吸烟率的攀升，我国居民肺癌发病率将持续上涨，因肺癌而死亡人数可能不断增加。通过对吸烟人群相关基因突变及个体差异性进行深入探究，对改善我国肺癌疾病防治情况有重要意义。

2、吸烟人群相关基因与肺癌易感性的关系

人体遗传多态性对致癌物质的致癌效应起到的关键性作用逐渐成为临床重点关注问题。近20年，临床在肺癌高通量测序方面进行了深入研究，发现人类相关基因多态性与肺癌易感性间存在显著相关性，CYP450、GSTs、ERCC1、CHRNA5、EGFR、FHIT等基因突变可增加吸烟人群肺癌发生风险。

2.1 CYP450

机体对食物、药物等外源性物质的代谢过程包括氧化、还原、水解的Ⅰ相反应及代谢解毒的Ⅱ相反应，代谢酶在此过程中发挥关键作用，而人体大部分Ⅰ相氧化还原酶是由CYP450基因家族编码的色素酶组成，可将具有致癌物质代谢为无毒性的代谢产物[17]。研究报道，CYP450家族成员2E1(cytochrome P450 2E1,CYP2E1)所编码的二甲基亚硝胺D-脱甲基酶参与了癌症相关化合物的氧化及代谢，该酶基因型分为cl和c2两个基因型，由c2基因表达的CYP2E1发挥着代谢烟草中亚硝酸胺和苯胺的作用，而c1基因型表达的CYP2E1代谢致癌物质的作用较弱[18]。周晓玲等[19]对非小细胞肺癌患者与肺良性病变患者的CYP2E1基因多态性进行分析发现，c1/cl基因型人群非小细胞肺癌患病风险显著高于c2/c2基因型人群，OR值为1.907,说明携带c1纯合子的吸烟者非小细胞肺癌发病率会增高。He等[20]也发现CYP2E1 c2基因型是肺癌发生的保护因素，而c2基因型缺失的吸烟者肺癌发病率更高。另有研究报道，通过全基因组关联性分析得出烟碱代谢基因CYP450家族成员2A6(cytochrome P450 2A6,CYP2A6)内的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)rs56113850位点的效应等位基因C与重度吸烟者的肺癌风险增加显著相关[21]。以上研究均证实吸烟行为与肺癌之间的遗传相关性，吸烟人群CYP450家族成员基因突变增加了肺癌易感性。

2.2 GSTs

谷胱甘肽S转移酶(glutathione S-transferase, GST)属于机体细胞解毒蛋白超家族，为Ⅱ相代谢酶，包括GST M1、GST A1、GST T1、GST Z1、GST P1等家族成员，主要通过与致癌物质特异性结合来降低其活性，减弱致毒作用[22]。不同GST蛋白酶在组织中的表达及其所结合的毒性物质有显著差异，GST A1多表达于肝脏组织中，参与固醇类、胆汁酸等的代谢调节；GST T1代谢酶对环氧化物、卤代烷类的代谢解毒作用较强；GST Z1参与毒性化合物二氯醋酸的代谢；GST P1主要表达于肺，在解毒和抗氧化损伤修复中发挥重要作用；GST M1可以降低药物、氧化链产物或环境毒素等各类亲电子化合物，与癌症发病及进展关系密切[23]。GST T1基因型编码的GST T1蛋白对人类Hapmap细胞系中烟草烟雾成分1,3-丁二烯衍生的二环氧化物发挥了代谢解毒作用，能够影响丁二烯的代谢和急性毒性，由无效变异体编码的GST T1无法起到代谢丁二烯的作用[24]。根据GST M1蛋白有无活性，临床将其基因多态性分为GST M(-)与GST M(+),由GST M1(-)编码的蛋白酶无活性，缺乏催化亲电子化合物的功能[25]。近年来，关于GSTs基因多态性与吸烟人群肺癌易感性关系的研究结果存在差异，认为GST P1基因异常甲基化与吸烟对肺癌无明显的交互作用，但吸烟人群肺癌患病风险在GST T1无效变异体中增加4.8倍，在GST M1(-)中增加1.9倍[26]。另一项印度吸烟人群GSTs代谢酶基因多态性的研究报道，GST P1异常甲基化与吸烟协同增加了肺癌患病风险，GST P1通过甲基化修饰个体，使其体内由GST P1编码的GST P1蛋白酶活性降低，从而导致吸烟人群对致癌毒素的解毒作用降低[27]。Pathak等[28]研究则报道，吸烟者CYP2A6使肺癌患病风险增加4.2～5.6倍，而GST M1和GST T1与吸烟无关。以往的研究成果表明，GSTs家族中的GST T1、GST M1、GST P1等基因编码的蛋白酶可能通过代谢降低烟草烟雾中的致癌成分毒性，这些基因发生突变或缺失时，吸烟人群肺癌患病风险可能增加，而GSTs基因间的交互作用对吸烟人群的肺癌易感性的影响尚未明确，仍需进一步探究。

2.3 ERCC1

ERCC1属于DNA修复酶，是核苷酸剪切修复家族重要成员之一，在修复DNA双链断裂的途径中发挥作用，而ERCC1基因多态性可能影响其表达产物的DNA修复功能，增加ERCC1基因组不稳定性，引起脏器组织细胞发生恶性转化[29]。研究发现，ERCC1 C8092A位点SNP多态性与肺癌易感性存在紧密联系，且rs 3212986位点基因突变与有长期吸烟史的肺癌患者之间呈正相关[30]。吕鹏飞等[31]对比分析264例肺癌患者和264例非肺癌患者血液样品DNA进行检测，比较两组ERCC1 C8092A位点SNP多态性，结果显示与携带CC基因型的患者相比，CA基因型人群肺癌患病风险较低，其将CC基因型中不吸烟者作为参照，按吸烟分层后发现CA基因型个体患肺癌风险较低，其认为吸烟人群ERCC1基因多态性在肺癌发生、发展中有重要作用，但其机制仍需深入分析。另外有研究发现，ERCC1基因rs 11615位点A/A基因型患者中位无进展生存期为8.5个月，显著长于C/C基因型患者的3.5个月，A/A基因型患者对铂类药物治疗的反应概率更高，ERCC1基因启动子多态性可以作为非小细胞肺癌患者化疗的预测因素[32]。这对未来靶向治疗肺癌提供了可研究方向，有必要评估该ERCC1基因在机体内的核糖核酸和蛋白质表达水平。

2.4 CHRNA5

烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor, nAChR)是广泛存在于脏器组织细胞膜上的配体门控离子通道受体，可调节肌肉活动，增加神经元兴奋性和突出传递[33]。nAChR对尼古丁中的烟碱及其代谢产物较为敏感，当大量接触尼古丁后，nAChR信号通路可被激活，促进新生血管生成，诱导肿瘤细胞进行增殖、迁移及浸润，抑制肿瘤细胞凋亡[34]。CHRNA5是编码nAChR的基因，最早在欧洲人群全基因组关联研究中发现CHRNA5亚单位α5-a4-34基因簇的SNP与肺癌易感性有关[35]。一项对孟加拉国129名吸烟者和111名非吸烟者的CHRNA5基因分型对照研究显示，该基因簇中的两个SNP(rs 578776和rs 16969968)与吸烟行为有相关性，这两个位点上变异的A/A突变纯合基因型分别使吸烟行为阳性风险增加0.37倍(95%CI:0.177～0.77)和3.30倍(95%CI:0.66～16.46)[36]。李琴等[37]研究则发现，在中国男性人群中CHRNA5基因多态性与吸烟行为对肺癌易感性之间存在正交互作用，相较于不吸烟且携带rs 17486278位点AA基因型的人群，日均吸烟量约8只且CC基因型人群其肺癌患病风险增高，OR值为8.14(95%CI:1.17～56.56)。CHRNA5基因多态性能对吸烟人群肺癌的发病造成影响，反映了个体遗传差异性，因此有必要明确CHRNA5突变基因位点，研制靶向治疗药物，对吸烟人群肺癌发生起到重要防治作用。

2.5 EGFR

EGFR基因突变是表皮深层因子受体突变形式，其病因尚未完全明确，主要集中在亚裔、腺癌、女性、非吸烟者一些优势人群中，EGFR外显子20插入位点包含一个不常见的EGFR激活改变子集，对第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKls)相对不敏感，这类EGFR少数突变可影响肺癌患者预后治疗[38,39]。汪园园等[40]研究显示，628例非小细胞肺癌患者中，吸烟者EGFR突变率为27.40%(77/281),低于非吸烟者的56.77%(197/347),但吸烟的非小细胞肺癌患者ECFR基因少见突变发生率为23.3%(18/77)高于非吸烟患9.6%(19/197),ECFR基因在肺癌及非吸烟人群中突变率较高，吸烟是肺癌患者发生EGFR少见突变的重要影响因素。Cheng等[41]认为，香烟烟雾中的尼古丁等致癌成分通过上调葡萄糖代谢，阻断腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5‘-monophosphate-activated protein kinase, AMPK)信号通路，促进肿瘤细胞增殖，降低EGFR酪氨酸激酶抑制剂敏感性，而EGFR基因多态性影响肺癌患者EGFR TKls治疗效果，EGFR基因突变患者对吉非替尼有效率可达60%～100%。EGFR TKls与AMPK激活剂的联合应用可能是治疗EGFR少见突变型肺癌患者的有效策略。

2.6 FHIT

FHIT是组氨酸三联体基因家族成员之一，其被认为是抑癌基因，由FHIT基因编码的肿瘤抑制蛋白酶，其可通过诱导细胞周期停滞及凋亡来抑制肿瘤细胞增殖，上调肿瘤细胞对免疫抑制剂的敏感性，而甲基化的FHIT基因使得蛋白酶表达能力缺失，这种突变的FHIT基因在肺泡、肺上皮肿瘤发生进展中发挥了重要作用[42]。早在2000年，有研究已发现吸烟与FHIT基因突变有显著关系，其报道31例肺癌且吸烟患者中FHIT基因甲基化率为66.7%(12/18),明显高于非吸烟者的23.1%(3/13),FHIT基因可能是香烟中致癌成分的靶分子，长期接触香烟烟雾易导致其致癌DNA甲基化[43]。苏志刚等[44]对支气管上皮细胞经香烟烟雾长期处理后进行FHIT基因检测，染烟30代传代至40代的支气管上皮细胞FHIT基因启动子区呈高甲基化状态，烟雾中的致癌物诱导FHIT启动子区的DNA断裂，造成FHIT基因的缺失及其信使RNA表达降低，FHIT抑癌作用减弱，这可能是吸烟致肺癌的机制之一。也有研究报道，在肺癌早期阶段，采集50份患者支气管肺泡灌洗液进行FHIT基因检测，该抑癌基因多态性与肺癌患者吸烟史之间无相关性，其认为该基因甲基化可能只是肺癌发生的早期事件，与肿瘤细胞发生浸润、转移等无明显联系，但需进一步研究证实[45]。亢春彦等[46]经多元回归分析研究得出，吸烟及FHIT甲基化均为肺癌发生的危险因素，OR分别为2.049和2.878,但吸烟与FHIT甲基化对肺癌易感性是否存在交互作用还需深入探究。

3、吸烟人群相关基因的肺癌风险预测及靶向治疗

由于CYP450、GSTs、ERCC1、CHRNA5、EGFR、FHIT等基因突变可增加吸烟人群肺癌发生风险，因此相关基因多态性能够为吸烟人群肺癌的诊疗提供潜在靶点和生物标志物。传统肺癌风险预测模型主要基于年龄、性别、吸烟史等流行病调查数据，信息收集过程中难免存在信息偏倚，而基于遗传易感位点的遗传得分可稳定存在，可重复检测，是用于肺癌风险预测的可靠资源，联合使用多基因风险评分及吸烟信息构建的肺癌风险预测模型在筛选肺癌发病高危人群方面有较高应用价值[47]。张居洋等[48]构建了CYP450家族成员1B1基因rs 1056836位点、GSTP1基因rs 1695位点SNP与年龄、吸烟史、石棉暴露史、肿瘤家族史等流行病学资料两种肺癌预测模型，二者联合预测肺癌风险的受试者工作特征曲线下面积为0.857。靶向药物是近年来抗肿瘤药物重点研发对象，但靶向药物也存在众多缺陷，由于肿瘤发生、发展是多因素相互作用的结果，仅针对某一靶点蛋白酶或突变驱动基因进行修复，并不能有效抑制肿瘤细胞增殖、分化。现在临床上的许多肿瘤单一靶点治疗药物的初期化疗效果显著，但患者常在2～3疗程后出现耐药情况，紫杉醇作为一线化疗药物，其治疗结果可变性部分取决于药物暴露量及对肿瘤细胞的敏感性，而药物代谢CYP450可影响紫杉醇化疗患者体内疗效的蛋白因子，吸烟者CYP450基因突变致使其药物代谢作用减弱，而对于药物代谢正常的非吸烟者而言，紫杉醇化疗效果可能不佳[49]。靶向药物还有缺陷是针对下游信号通路的靶点比较单一，多数靶向药物调控磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B、丝裂原活化蛋白激酶等信号通路，由于香烟中的致癌物质能够通过阻断AMPK信号通路，促进肿瘤细胞增殖，针对ECFR基因少见突变吸烟人群，在基础靶向药物上加用AMPK激活剂将提高化疗效果[50]。因此，临床目前多采用联合治疗方案，用化疗、免疫抑制剂、靶向治疗等联合方案，副作用小且抑制耐药性，是特殊人群肺癌治疗的新方向。

4、总结与展望

吸烟是肺癌发生的主要诱因之一，香烟烟雾中的尼古丁、一氧化碳、丁二烯等致癌物质能够诱使肺组织细胞发生恶变，导致肺癌发生、发展，而个体对这些致癌物质代谢能力的不同使得吸烟人群肺癌患病率存在一定差异。吸烟人群基因多态性与肺癌易感性显著相关，CYP450、GSTs、ERCC1、CHRNA5、EGFR、FHIT等基因突变可增加吸烟人群肺癌发生风险。通过将多基因风险评分与吸烟信息联合构建的风险预测模型在筛选肺癌发病高危人群方面有较高应用价值，明确吸烟人群相关基因在化疗药物耐药性方面的影响，有助于指导临床合理用药。

然而目前临床对吸烟人群相关基因的分析仍较为浅显，基因多态性仍有待探索。因此，未来需开展更多高质量临床随机对照试验，为特殊人群的肺癌防治提供支持。

参考文献:

[1]程传龙,韩闯,房启迪,等.基于时空地理加权回归模型探索肺癌发病的环境影响因素[J].山东大学学报(医学版),2023,61(4):95-102.

[4]解宝泉,黄艳,张志艳,等.烟碱型乙酰胆碱受体亚单位a5基因多态性与吸烟老年人肺癌的关系[J].中国老年学杂志,2018,38(14):3377-3380.

[5]邹晨曦,徐轶,韩盈盈,等.吸烟对驱动基因阴性非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制药疗效的影响[J].中国临床药理学杂志,2023,39(10):1397-1401.

[7]中国疾病预防控制中心.2018中国成人烟草调查内容摘要[EB/OL].(2019-08-14) [2021-12-20].

[8]戴晓,董志君.2016—2019年慈溪地区40岁以上人群呼吸系统疾病死亡与烟草暴露的相关性分析[J].实用预防医学,2021,28(1):15-19.

[10]丁贤彬,吕晓燕,焦艳,等.2019年重庆市30岁及以上人群归因于被动吸烟的肺癌疾病负担研究[J].实用预防医学,2022,29(8):911-915.

[11]高兴洪,唐红梅,李月蛟,等.转位蛋白配体XBD173对香烟烟雾提取物诱导小鼠肺炎症反应的减轻作用及其机制[J].吉林大学学报(医学版),2023,49(2):272-279.

[16]王元达.肺癌患者胸腔镜术后发生心肺并发症的相关影响因素分析[J].实用癌症杂志,2023,38(1):172-174.

[19]周晓玲,姚迪.恩施地区吸烟人群P450和GST基因多态性与肺癌易感性研究[J].国际检验医学杂志,2022,43(17):2152-2155.

[31]吕鹏飞,周静,朱瑞楠,等.ERCC1基因C8092A多态性与肺癌遗传易感性的关联研究[J].安徽医科大学学报,2021,56(3):458-461.

[39]欧阳彬,张卫东,李秀英,等.非小细胞肺癌EGFR基因突变及PD-L1表达相关性分析[J].实用预防医学,2021,28(12):1498-1502.

[40]汪园园,刘希,柯璟,等.吸烟与非小细胞肺癌EGFR基因突变状态的关系[J].临床与实验病理学杂志,2019,35(5):539-543.

文章来源:段依霜.吸烟人群相关基因与肺癌发生发展的综述[J].实用预防医学,2024,31(03):380-385.