非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是我国及全球死亡率最高的恶性肿瘤，其预后受多种因素的影响，如TNM分期、病理类型、体能状态、增殖水平和其他肿瘤生物学特征[1]。近年来，对NSCLC的治疗取得了显著进展，但有区域或远处转移的患者预后仍然很差。因此，早期发现远处、复发或难治性疾病并作为未来治疗反应评估的基线，以及准确的治疗反应参数，对于选择接受这些全身治疗的患者非常重要。18F-FDG PET/CT在解剖结构基础上提供分子水平代谢信息，可以早期发现肿瘤并确定临床分期，无创性反映肿瘤细胞生物学特性，早期发现肿瘤疾病进展，在NSCLC的治疗前分期评估、治疗反应评估、疾病复发和转移监测及预后评估中起着重要作用。

1、治疗前分期评估

2023版中华医学会肺癌临床诊疗指南中将18F-FDG PET/CT检查作为肺癌临床分期的重要辅助检查，可以准确地评估肿瘤原发灶、淋巴结转移和远处转移的情况[2]。荟萃分析表明，18F-FDG PET/CT在NSCLC分期中的敏感性和特异性明显高于单独使用CT[3]。18F-FDG PET/CT可指导NSCLC患者的个体精准化治疗，改进放射治疗计划，减少无效的胸外科手术。采用18F-FDG PET/CT进行肿瘤分期的患者具有更好的总体生存期(overall survival, OS)、无进展生存期(progression-free survival, PFS)、局部无进展生存期(locoregional progression-free survival, LPFS)和远处无进展生存期(distant progression-free survival, DPFS)[4]。基于18F-FDG PET/CT分期的放射组学特征和成像生物标志物可以提供更多肿瘤生物学特性及预后信息[5]。

1.1 T分期

18F-FDG PET/CT在评价T分期方面作用较小，但它在区分肿瘤和阻塞性肺不张方面优于CT,这对局部疾病分期、经皮肺穿刺活检、放射治疗计划和治疗反应评估有重要意义。PET定义的肿瘤体积小于CT测量的肿瘤体积的患者占13%～17%[6],这有助于提高放射治疗计划等精准治疗的效果。此外，由于软组织对比度不足和伪影的存在，18F-FDG PET/CT难以检测肿瘤侵犯邻近胸膜、胸壁、纵隔结构等情况，从而影响NSCLC的正确胸部分期。PET/MR具有较高的软组织分辨率和更少的辐射暴露，然而，一些研究表明，PET/CT和PET/MR在分期以及胸膜侵犯准确性方面没有显著差异[7]。

1.2 N分期

Al-Ibraheem等[8]研究表明，纵隔镜和超声内镜引导下的经支气管针吸活检技术在纵隔淋巴结分期中具有最高的总体准确性(88.6%和88.2%),其次是18F-FDG PET/CT(70.2%)。与CT相比，18F-FDG PET/CT提供代谢摄取信息，能够判断较小淋巴结转移灶，在纵隔淋巴结分期具有更好的敏感性和特异性。淋巴结SUVmax值大于3时，更可能为真阳性[8]。肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume, MTV)、病灶糖酵解总量(total lesion glycolysis, TLG)、SUVmax/CT值、淋巴结SUVmax /肿瘤SUVmax(LPR)、淋巴结I/C-SUV(同侧肺门淋巴结SUV/对侧肺门淋巴结SUV)、双时间点18F-FDG PET/CT的滞留指数或ΔSUVmax等综合指标预测淋巴结转移，其诊断效率高于传统的淋巴结短径、CT值和SUVmax单一指标[9]。对180例接受放化疗的Ⅲ期NSCLC患者回顾性分析发现，18F-FDG PET/CT的淋巴结假阳性率随着距原发灶距离的增加而显著升高(5.3%～69.1%)[10],建议结合系统性组织学检查，避免假阳性结果，以提高放化疗靶区定义的准确性。

1.3 M分期

18F-FDG PET/CT是评估肺癌远处转移(除中枢神经系统外)的首选方法。NSCLC几乎可以转移到人体的任何部位，最常见的远处转移器官是脑、骨、肝脏、肾上腺。MRI增强在评估肺癌患者脑转移方面优于18F-FDG PET/CT,由于脑实质有较高的FDG本底摄取，很难将FDG阳性的病变与脑组织中正常的高代谢实质区分开来，建议Ⅱ期至Ⅳ期NSCLC患者进行MRI检查以排除脑转移。18F-FDG PET/CT在诊断骨转移方面比MRI或全身骨平面显像更准确，如果PET和CT结果一致，阳性预测值可达98%[11]。因肝脏的生理性摄取，较小且FDG代谢增高不明显的肝转移灶在18F-FDG PET/CT上显示欠佳，必要时联合腹部MRI增强可进一步提高肝转移诊断效能。肾上腺是NSCLC常见的转移部位之一，18F-FDG PET/CT检测NSCLC肾上腺转移的敏感性为89%,特异性为90%[12]。如果肾上腺是唯一的可疑转移部位，建议进行组织学活检明确诊断。

2、治疗反应评估

实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)基于病灶大小变化及数量等进行评估，但在NSCLC临床应用中存在一定的局限性。例如，对于半实性结节或浸润性鳞状细胞癌等难以测量的肿瘤，或者对于细胞静止药物和免疫治疗等可能导致代谢反应和坏死先于大小变化的治疗，RECIST 1.1标准不能有效地评估反应[13]。实体肿瘤PET反应标准(PERCIST)基于18F-FDG PET/CT代谢参数，采用SULpeak作为评价指标，可以在病灶体积缩小之前发现代谢活动的变化。PERCIST标准比(i)RECIST标准在评估肿瘤反应和生存方面更具优势，在评估新辅助免疫治疗联合化疗对NSCLC的疗效时，PERCIST标准比(i)RECIST标准更敏感和准确，可以识别更多的反应者，其ΔSUVmax、ΔSUVmean和ΔSUVpeak与术后病理学具有较高的一致性和较强的相关性[14]。

序贯18F-FDG PET/CT检查已证明在评估治疗反应方面比其他影像学方法(CT、MRI)具有更高价值，涉及序贯18F-FDG PET/CT成像的研究时间不一，但可分为治疗中和治疗后两类。18F-FDG PET/CT可评估肿瘤治疗前后的代谢变化，从而预测患者的病理完全缓解率及生存情况。相对于治疗前检查，治疗后检查中肿瘤FDG摄取程度下降幅度更大的患者，疾病控制效果越好，SUVmax下降幅度在50%到80%之间表示预后改善[15]。与SUV值相比，MTV和TLG等代谢体积参数可反映区域及全身整体肿瘤负荷，更能预测临床预后。研究表明，全身肿瘤代谢体积(wholebody metabolic tumor volume, MTVwb)是OS的独立预测因素，且其预测能力显著优于cTNM分期，根据基线MTVwb可进一步对Ⅳ期NSCLC患者进行分层，MTVwb较高的组具有更差的预后和更低的生存率[16]。对于不同治疗方式的随访时间存在差异，建议化疗后10天、手术后6周、射频消融后6～8周、免疫治疗后8～9周、放射治疗后3个月进行18F-FDG PET/CT随访检查[17]。

2.1 新辅助治疗

18F-FDG PET/CT是评估接受新辅助治疗的NSCLC患者的纵隔淋巴结再分期的准确和非侵入性的方法。治疗后的18F-FDG PET/CT代谢参数以及代谢参数的百分比变化可以区分NSCLC新辅助治疗后的反应者和无反应者，预测新辅助治疗后主要病理缓解，并与OS有关[18]。18F-FDG PET/CT可能有助于指导新辅助治疗方案的选择，对于接受两个周期的含铂双药新辅助化疗后PET反应不佳的患者，有67%的患者对长春瑞滨加多西他赛的替代疗法显示出了PET代谢反应，这表明，18F-FDG PET/CT可优化围手术期治疗，从而提高患者的治疗效果[19]。然而，18F-FDG PET/CT识别组织病理学反应的能力仍然有限。如果残留肿瘤体积较大，那么应谨慎解读新辅助放化疗后的FDG摄取，因为高SUV值可能是由于巨噬细胞浸润，而非活跃的肿瘤组织所致[20]。在接受免疫治疗后，18F-FDG PET/CT无法区分真正的淋巴结进展和“淋巴结免疫耀斑”,后者在组织病理学上表现为新发的非干酪性肉芽肿[21]。18F-FDG PET/CT在新辅助治疗中的作用仍需探索。

2.2 手术切除

研究显示，对于临床N0期、实性成分占优势(CTR>50%)的肺腺癌，Deauville评分(3～5)较高的病灶具有更明显的病理侵袭性特征，其累积复发率也更高[22]。SUVmean、SUVmax和TLG较低的Ⅰ期肺腺癌患者行肺叶切除术后显示出更好的无复发生存率[23]。术前进行18F-FDG PET/CT评估可降低Ⅲa～Ⅲb期NSCLC患者的死亡风险，而对于Ⅰ～Ⅱ期患者，术前18F-FDG PET/CT评估的影响并不明显[24],因此，当患者临床分期较晚时，18F-FDG PET/CT的价值更显著。

2.3 放疗与化疗

准确确定淋巴结及远处转移是精准放疗的先决条件。18F-FDG PET/CT检查或传统分期与立体定向放射治疗(stereotactic body radiotherapy, SBRT)之间的时间间隔较长与局部区域控制较差相关[4]。因此，建议进行专门的放疗计划18F-FDGPET/CT成像，尤其是在初始分期后3周以上的患者[25]。18F-FDG PET/CT评估能够预测放化疗结束后局部晚期NSCLC患者的病理反应和生存情况，通过18F-FDG PET/CT评估达到完全代谢缓解(complete Molecular Response, CMR)的患者预后明显更好[26]。建议放疗结束与18F-FDG PET/CT随访检查之间至少间隔3个月，以避免放射性肺炎引起的代谢摄取增加影响治疗反应评估，经过放疗的区域可能在治疗结束后2年内仍有FDG摄取[17]。

2.4 免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)治疗

胸外寡转移(oligometastatic disease, OMD)和PET的低肿瘤负荷是行一线免疫治疗的NSCLC患者的有利预后因素，高肿瘤负荷可能导致对ICI治疗的耐药性[27]。18F-FDG PET/CT能够早期检测到免疫治疗诱导的炎症反应，这些反应与临床结果及OS有关[28]。强调MTV的预后价值可能取决于治疗方式而不是疾病特异性，对接受ICI治疗的患者和接受靶向治疗的患者进行回顾性分析和比较发现，临界值为75 cm3的MTV只与前者的OS相关[29]。

3、疾病复发和转移监测

在临床实践中，18F-FDG PET/CT在评估NSCLC的反应和监测方面的主要优势在于确定疾病的局部和远处进展。Choi等人对接受CT和18F-FDG PET/CT检查的NSCLC术后患者进行随访，结果显示37%的复发仅能通过18F-FDG PET/CT检测到，但18F-FDG PET/CT无法检测到部分小的低代谢病灶[30]。目前的指南并不建议应用18F-FDG PET/CT进行肺癌常规监测，仅用于疑似复发和CT结果不明确的病例[2]。

4、PET/CT在NSCLC预后评估中的进展

4.1 新型放射性示踪剂

研究表明，68Ga-DOTA-FAPI-04 PET/CT在NSCLC患者的T、N、M分期方面优于18F-FDG PET/CT,尤其是对局部病变的患者[31]。多种新型放射性示踪剂也可用于NSCLC个体化治疗及疗效评价。18F-阿法替尼(18F-afatinib)PET/CT可以区分并识别EGFR突变和EGFR野生型肿瘤，并预测阿法替尼治疗的反应。肿瘤缺氧是导致放射治疗耐药性的重要因素，通过18F-硝基咪唑(18F-fluoromisonidazole, 18F-FMISO)乏氧PET/CT成像，有助于开发新型低氧修饰剂作为放射增敏剂，并根据肿瘤低氧区域调整放射治疗计划[32]。68Ga-Pentixafor PET/CT可以在体内定量测量肺癌中CXC家族趋化因子受体-4(C-X-C chemokine receptor 4,CXCR4)的表达，可用于评估CXCR4靶向放射性配体治疗的反应和效果[33]。

4.2 人工智能技术

PET/CT放射组学是一种基于医学图像数据的定量分析方法，可以提取肿瘤的代谢活性和微环境异质性等特征，从而与患者肿瘤的生物学特性、分期判断、治疗反应预测、复发和生存预后有关。Rogasch等人回顾性分析190名N2/3期的患者发现，机器学习模型比传统的视觉图像评估标准具有更高的准确性和AUC值，可进一步提高纵隔淋巴结转移的诊断性能，增加临床分期准确性[34]。基于PET/CT放射组学和临床特征的机器学习模型可非侵入性检测NSCLC患者的肿瘤组织学类型、病理分化程度、肿瘤增殖、EGFR突变状态、PD-L1表达和肿瘤免疫特征，识别最有可能从特定治疗中受益的相应患者，从而有助于减少无效治疗及相关并发症，协助精准治疗的临床决策[5]。通过结合原发肿瘤和淋巴结的图像特征以及其在治疗过程中的变化构建的图像模型，可以更好地评估NSCLC患者的PFS,优于传统的临床因素和SUVmax, 有助于指导患者的个体化治疗[35]。放射组学特征对NSCLC预后评估仍需要进一步高质量及前瞻性临床研究证实。

5、总结与展望

18F-FDG PET/CT提供了早期和更具体的治疗前分期及再分期、疗效评估、疾病监测及预后判断，在NSCLC患者的个体化诊疗及管理中发挥重要作用。未来PET/CT用于NSCLC预后的研究可在以下方面体现：①利用人工智能技术等新技术自动分割病变区域，优化PET/CT病变感兴趣区勾画方法，推动PET/CT代谢参数的标准化应用并提高其预后效用；②开展多中心、大样本、前瞻性临床研究，推动新型放射性示踪剂或新型影像组学方法的临床应用，实现影像学指导下的精准治疗，提升PET/CT在NSCLC诊疗与预后管理的临床价值。

参考文献:

[2]中华医学会肿瘤学分会,中华医学会杂志社.中华医学会肺癌临床诊疗指南(2023版)[J].中华医学杂志,2023,103(27):2037-2074.

基金资助:国家自然科学基金(81771828);

文章来源:黄丹琪,刘珈,李国栋等.18F-FDG PET/CT在非小细胞肺癌预后评估中的研究进展[J].滨州医学院学报,2024,47(02):147-151.