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SCGB2A2在子宫内膜癌中的诊断价值

2024-11-19 42 上传者：管理员

摘要：目的：采用生物信息学方法研究分泌球蛋白家族2A成员2(SCGB2A2)基因在子宫内膜癌中的诊断价值。方法：从癌症基因组图谱(TCGA)数据库获取子宫内膜癌(UCEC)组织中SCGB2A2 mRNA表达水平及患者临床信息，正常细胞组织的基因转录表达数据下载来源于基因型-组织表达研究项目(GTEx)数据库。TISIDB数据库用于评价SCGB2A2在UCEC不同分子亚型中的分布情况。采用受试者工作特征曲线(ROC)评估SCGB2A2基因在UCEC中的诊断价值。应用Kaplan-Meier Plotter数据库获取SCGB2A2基因的表达结果与生存数据，分析在UCEC患者中SCGB2A2 mRNA的表达水平与总生存时间(OS)和疾病特异生存时间(DSS)及无进展间隔(PFI)之间的相关性。从TCGA数据库下载UCEC的测序结果与临床数据进行临床相关性分析SCGB2A2基因在UCEC中不同临床信息分组中的表达差异情况。结果：在UCEC组织中SCGB2A2表达量高于正常组织0.284(0.104～0.653),差异有统计学意义(P<0.05)。同时对于35组配对样本，SCGB2A2的表达量在UCEC组中表达量高于正常组表达量，差异具有统计学意义(P<0.05)。TISIDB数据库表明，SCGB2A2的表达水平在UCEC不同分子亚型中存在表达差异，在CN-High组(高拷贝数异常组)中表达量低于其他分子亚型。ROC评估结果表明SCGB2A2基因对UCEC的预测能力有一定的诊断价值(AUC=0.712,95%CI=0.642～0.783)。此外在UCEC中评估SCGB2A2与预后(OS、DSS和PFI)之间的相关性，表明SCGB2A2表达水平与UCEC的OS、DSS、PFI显著相关。对于UCEC,Cox回归结果显示SCGB2A2表达越低，UCEC预后越差[OS的HR=0.38,95%CI:0.24～0.59,P<0.001;DSS的HR=0.27,95%CI:0.15～0.49,P<0.001;PFI的HR=0.47,95%CI:0.32～0.67,P<0.001]。结论：临床相关性分析表明，SCGB2A2的表达与UCEC多种生物学事件相关，SCGB2A2的表达与UCEC的预后不良相关，有潜力成为UCEC治疗及疾病进展的分子标志物。

关键词：
SCGB2A2
子宫内膜癌
球蛋白家族2A
生殖系统
诊断价值
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子宫内膜癌(UCEC)是我国女性生殖系统常见恶性肿瘤，在我国发病率位居生殖系统恶性肿瘤第二位，在发达国家占首位，近年来发病率不断上升[1]。然而，目前尚无特异敏感的肿瘤标志物用于UCEC的诊断治疗，为了监测UCEC发生发展过程中的动态变化过程，寻找一种预测UCEC预后的特征性指标，对UCEC的诊断和治疗具有重要意义。分泌球蛋白家族2A成员2(SCGB2A2)也叫MGB1,MGC71974,PSBP1,UGB2,属于分泌球蛋白超家族的成员，是一种编码10.5 kD糖蛋白，该糖蛋白特异性表达于正常乳腺组织中[2-5]。大量研究表明，SCGB2A2在乳腺癌、卵巢癌、皮肤黑色素瘤等多种肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用[6-19],而在UCEC中研究较少。本研究通过生物信息学方式探讨SCGB2A2在UCEC中的表达及其诊断价值。

1、材料与方法

1.1材料：

通过TCGA数据库和GTEX数据库获取UCEC样本及正常组织对照共587例样本。

1.2方法

1.2.1数据处理及SCGB2A2基因表达量分析：

UCSC XENA (https: //xenabrowser.net/datapages/)分析工具处理测序样本并分析其差异表达。R软件v3.6.3用于统计分析，使用ggplot2包可视化。统计方法采用Wilcoxon秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义(显著性标识：ns, p≥0.05;*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001)[3]。

1.2.2 SCGB2A2基因与UCEC分子亚型：

利用TISIDB数据库[4],探讨SCGB2A2基因表达与UCEC分子亚型之间的相关性。

1.2.3 SCGB2A2基因在UCEC中的诊断价值：

采用受试者工作特征(ROC)曲线评估SCGB2A2对UCEC的诊断价值。ROC曲线下面积(AUC)值在0.5～1之间。AUC越接近1,诊断效果越好。0.5～0.7的AUC准确率较低，0.7～0.9的AUC具有一定的准确率，0.9以上的AUC准确率较高。

1.2.4 SCGB2A2基因在UCEC中预后相关性：

采用Kaplan-Meier图评估SCGB2A2基因表达与UCEC预后[总生存时间(OS)、疾病特异生存时间(DSS)、无进展间隔(PFI)]的关系。Survminer软件包[0.4.9版本]用于可视化，生存软件包[3.2-10版本]用于生存资料的统计分析。

1.2.5 SCGB2A2基因在UCEC中的临床特征相关性：

从TCGA数据库中下载FPKM格式的RNA测序数据及相关临床数据，转换为转录本TPM格式，经log2转换后进行分析。SCGB2A2的表达与临床病理特征之间的关系采用或χ2检验或Fisher精确概率法进行分析。

2、结果

2.1 SCGB2A2基因在UCEC组织以及癌旁组织中的差异化表达：

TCGA数据库获得UCEC患者552例及相应临床资料，SCGB2A2表达量中位数(上下四分位数)为1.377(0.294～3.362),癌旁正常组织SCGB2A2基因的表达数据35例，中位数(上下四分位数)为0.284(0.104～0.653),两者差异具有统计学意义(P<0.05)。同时对于35对TCGA肿瘤及邻近肿瘤正常组织配对样本，SCGB2A2的表达量在UCEC组中，肿瘤组表达量高于正常组表达量，差异具有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1SCGB2A2基因在UCEC组织及癌旁组织中的表达

2.2 SCGB2A2基因与癌症分子亚型相关性：

从TISIDB数据库中探索了SCGB2A2基因的差异表达与UCEC分子亚型之间的相关性，结果表明在UCEC组织中，SCGB2A2基因的表达在CN-High组(高拷贝数异常组)中表达量低于其他分子亚型(P=4.15×10-26),见图2。

2.3 SCGB2A2基因在UCEC中的诊断价值：

以SCGB2A2基因在UCEC组织和癌旁正常组织中的表达量绘制受试者ROC曲线，结果表明，SCGB2A2基因对UCEC的预测能力有一定的诊断价值(AUC=0.712,95%CI=0.642～0.783),见图3。

图2SCGB2A2基因与UCEC中分子亚型相关性

图3ROC曲线评估SCGB2A2在UCEC中的诊断效能

2.4 SCGB2A2基因的表达水平与UCEC预后相关性：

SCGB2A2表达水平与UCEC的OS、DSS、PFI显著相关。对于UCEC,Cox回归结果显示SCGB2A2表达越低UCEC预后越差，其OS(HR=0.38,95%CI:0.24～0.59,P<0.001)、DSS(HR=0.27,95%CI:0.15～0.49,P<0.001)、PFI(HR=0.47,95%CI:0.32～0.67,P<0.001)。见图4。

2.5 SCGB2A2基因在UCEC中的临床特征相关性：

在UCEC中，SCGB2A2基因与不同临床特征之间的相关性表明SCGB2A2表达与患者的年龄、临床分期、种族、体重、体重指数(BMI)、组织学类型、OS和DSS及PFI、停经状态、组织学分级相关。见表1。

图4SCGB2A2基因表达水平与UCEC预后相关性(OS,DSS,PFI)

表1SCGB2A2基因的表达情况与UCEC临床病理特征的关系

3、讨论

在女性生殖系统中，SCGB2A2作为肿瘤进展的标志物近年来受到广泛关注。在乳腺癌中，SCGB2A2的表达与临床病理因素(如组织学分级、临床分期和淋巴结状态)密切相关[6],可作为转移性乳腺癌患者外周血循环肿瘤细胞的多标志物分析[7-10]、鉴定乳腺癌早期骨髓微转移的方法[11],并可用于合成纳米制剂靶向药[12]。Helmi等[13]以壳聚糖纳米粒为载体，采用抗人乳珠蛋白乳腺癌特异性抗体从而增加阿霉素在乳腺肿瘤微环境中的细胞毒性从而增强药物的疗效作用。基于HER2和Mammaglobin-1肿瘤抗原的免疫原性肽设计的乳腺癌特异性多表位DNA疫苗优化了DNA疫苗导入树突细胞的方案。Nazarkina等[14-15]在表达MGB1的乳腺癌细胞模型中也观察到MGB1的表达使乳腺癌细胞对抗癌药物诱导的凋亡的敏感性增加，Koh等[16]的研究人类乳腺癌细胞的转移与人类乳珠蛋白表达水平有关，与正常组织相比，人类乳腺癌细胞中人类乳珠蛋白表达水平更高，高人乳珠蛋白表达的乳腺癌细胞侵袭性更低。Omar等[17]从正常子宫及子宫肌瘤组织中分离的肌层细胞中测定了SCGB2A2的表达具有显著的孕酮高反应性，在子宫肌瘤的细胞增殖、凋亡、组织重塑与肿瘤发生发展中有发挥至关重要的作用。Katharina等[18]在卵巢癌临床标本中通过检测SCGB2A2的RNA及蛋白表达水平证实分泌球蛋白在卵巢癌中的过度表达与卵巢癌的FIGO分期、疾病分级指数呈正相关，在卵巢癌细胞系中过表达分泌球蛋白可诱导卵巢癌细胞增殖，参与卵巢癌的发生发展。此外，在皮肤黑色素瘤(CM)研究中，Gambichler等[19]通过检测皮肤黑色素瘤中SCGB2A2蛋白水平观察到SCGB2A2表达与疾病进展性相关，在未进展到Ⅲ或Ⅳ期的患者中常表现出SCGB2A2表达的缺失。

本研究表明在UCEC中SCGB2A2基因的表达量高于癌旁正常组织。SCGB2A2基因的表达在UCEC组织中，在CN-High组(高拷贝数异常组)中表达量低于其他分子亚型。SCGB2A2表达越低UCEC预后越差。SCGB2A2表达与患者的年龄、临床分期、种族、体重、BMI、组织学类型、OS和DSS及PFI、停经状态、组织学分级相关。2013年，癌症基因图谱多组学研究中心采用测序技术，将子宫内膜癌分为poly超突变、微卫星不稳定型、高拷贝数及低拷贝数4型，研究结果表明子宫浆液性癌与卵巢浆液性癌及基底样乳腺癌具有相同的基因组特征，且高拷贝数分子亚型预后最差[20]。在本研究结果表明在子宫内膜癌中，在预后最差的高拷贝数异常组中，SCGB2A2的表达量最低，SCGB2A2的表达水平在子宫内膜癌中与预后不良相关，预后越差，SCGB2A2表达量越低。

2021年子宫内膜癌诊断与治疗指南[21]中总结UCEC的预后影响因素包括发病年龄、疾病分期、组织病理学类型，本研究表明在子宫内膜癌中SCGB2A2低表达与预后不良相关。临床特征相关性分析表明，SCGB2A2表达水平与UCEC相关危险因素之间存在相关性，可作为判断疾病预后的诊断标志物。

综上所述，SCGB2A2的低表达提示UCEC患者预后不良，与患者临床病理特征，密切相关，有望成为UCEC治疗及评估疾病进展的分子标志物。后续将进一步进行临床及动物实验，对其作用机制进行更深入的研究。

参考文献:

[1]中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.子宫内膜癌诊断与治疗指南(2021年版)[J].中国癌症杂志,2021,31(6):501-512.

[21]中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.子宫内膜癌诊断与治疗指南(2021年版)[J].中国癌症杂志,2021,31(6):501-512.

基金资助:厦门市科技计划指导性项目[项目编号:3502Z20214ZD1066;3502Z20199181];复旦大学附属中山医院厦门医院孵化课题资助[项目编号:2018ZSXMYJ01;2020ZSXMYJ01];

文章来源:罗瑞晨,孙琦,黄莹,等.SCGB2A2在子宫内膜癌中的诊断价值[J].吉林医学,2024,45(11):2616-2619.