首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 肺肿瘤论文 > 免疫检查点抑制剂对晚期肺癌患者凝血功能影响

免疫检查点抑制剂对晚期肺癌患者凝血功能影响

2024-09-24 23 上传者：管理员

摘要：目的探讨免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗晚期肺癌时对患者凝血功能的影响。方法对2021年1月—2022年10月巴州人民医院收治的60例晚期肺癌适合应用免疫检查点抑制剂的患者，每周期治疗前、后分别抽取患者空腹新鲜静脉血3 mL,检验患者经ICIs治疗一、二周期前后凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、D-二聚体(D-D)及纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体及血小板的变化。结果第一周期ICIs治疗后APTT、PT较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05),PLT、D-二聚体、TT、FIB也均较治疗前降低，但差异无统计学意义(P>0.05)。第二周期治疗后凝血功能与治疗前差异无统计学意义(P>0.05)。但第二周期与第一周期相比PT、TT延长，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 ICIs治疗第一周期后APTT、PT降低，一定程度上加重了晚期肺癌患者高凝状态或血栓形成的风险；但是经过第二周期治疗后PT、TT延长，提示治疗有效后高凝状态或血栓形成风险会降低。

关键词：
D-二聚体
免疫检查点抑制剂
凝血功能
肺癌
血小板
加入收藏

肺癌发病率在恶性肿瘤中居第二位，死亡率在所有肿瘤中居首位，严重威胁着人类健康[1]。在恶性肿瘤患者的死亡原因中，血栓形成排在第二位[2],肿瘤患者的深静脉血栓(Venous thromboembolism, VTE)发生率较非肿瘤患者高 4～7倍[3]。Connolly等[4]对6 732 例肺癌患者的回顾性研究显示肺癌患者VTE的发生率为13.9%。王延风等[5]对507例肺癌患者的回顾性研究显示VTE的发生率为 14%。肺癌患者血栓形成、纤溶亢进，凝血功能的紊乱程度与肿瘤的侵袭、转移和患者预后相关[6-8]。因此凝血功能的变化对恶性肿瘤患者生存质量、治疗效果和临床预后都有着不容忽视的影响。近两年来肿瘤免疫治疗引领了肿瘤治疗领域的重大突破。免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors, ICIs)为患者带来了显著的生存获益，但其对患者凝血功能的影响研究尚少[9]。本研究旨在观察ICIs治疗晚期肺癌患者时对凝血功能的影响，以便指导临床的抗凝治疗。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选择2021年1月—2022年10月巴州人民医院收治的60例晚期肺癌患者的病历资料。纳入标准：①年龄≥18岁。②经病理影像学检查证实为晚期肺癌。③美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分0～3分。④驱动基因阴性。⑤既往未使用过免疫检查点抑制剂。⑥患者TPS≥1%、无法或拒绝使用化疗药物的给予单药免疫治疗。排除标准：①器官移植术后患者。②伴有其他自身免疫性疾病。根据纳入、排除标准，共纳入 60 例晚期肺癌患者，均未行手术治疗。其中男性44例，女性16例；汉族51例，维吾尔族7例，回族1例，蒙古族1例；年龄42～81岁，平均64.5岁；ECOG评分0分1例，1分49例，2分8例，3分2例；腺癌26例，鳞癌19例，小细胞肺癌12例，腺鳞癌1例，肉瘤样癌1例，神经内分泌癌1例；根据病情选择使用替雷利珠单抗23例，卡瑞利珠单抗16例，信迪利单抗15例，特瑞普利单抗1例，度伐利尤单抗4例，帕博丽珠单抗1例；随访期间治疗方案，单药免疫治疗7例，免疫联合化疗治疗53例，化疗方案以铂类为基础的联合方案，见表1。本研究已通过巴州人民医院医学伦理委员会审批(2022001ZJ),患者本人或家属已签署知情同意书。

1.2 仪器与试剂

希森美康全自动血凝仪CA-7000,全自动血凝仪CS-5100、帝迈D-50全自动血球分析仪分别检测凝血功能、D-二聚体、血小板实验数据。

1.3 方法

对60例晚期肺癌患者，根据病情选择使用单药免疫治疗和/或联合以铂类为基础的化疗方案，具体使用方法参考不同种类各自说明书使用。检测方法：治疗前、后2个周期所有入组患者均采集外周静脉血进行检测，包括凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、D- 二聚体(D-D)及纤维蛋白原(FIB)、血小板指标。被检者在检测当日清晨空腹状态下分别抽取空腹新鲜静脉血3 mL行凝血功能、D-二聚体、血小板测定。

注：PD-L1.程序性死亡配体1。

表1 肺癌患者基线特征及治疗方案

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析，正态分布及方差齐的计量资料以

表示，组内比较采用时，采用配对样本t检验(正态分布时)或者采用两相关样本的Wilcoxon秩和检验。组间比较采用t检验。检验水准α=0.05,P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 免疫检查点抑制剂治疗前后不同周期内凝血功能的比较

60例晚期肺癌患者在接受免疫检查点抑制剂第一周期治疗后APTT、PT较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05),PLT、 D-二聚体、TT、FIB也均较治疗前降低，但差异无统计学意义(P>0.05),见表2。患者在接受免疫检查点抑制剂第二周期治疗后PT、TT较治疗前升高，差异无统计学意义(P>0.05),PLT、D-二聚体、APTT、FIB均较治疗前降低，但差异无统计学意义(P>0.05)。即肺癌患者在接受第一期免疫检查点抑制剂治疗后APTT、PT降低，在一定程度上加重晚期肺癌患者高凝状态或血栓形成的风险，但经过第二周期治疗后凝血功能趋于治疗前水平，见表3。

2.2 免疫检查点抑制剂治疗前后不同周期间凝血功能的比较

60例晚期肺癌患者在接受免疫检查点抑制剂第二周期治疗后与第一周期时相比PLT、D-二聚体较治疗前降低，但差异无统计学意义(P>0.05), TT、PT、较第一周期治疗后高，差异有统计学意义(P<0.05) APTT、FIB也较前升高，但差异无统计学意义(P>0.05),与前文统计结果一致，治疗周期间凝血功能差异有统计学意义(P<0.05),随着治疗周期的增加APTT、TT回归治疗前的水平，患者高凝状态或血栓形成的风险降低，见表4。

表2 第一周期免疫检查点抑制剂治疗后血小板、D-二聚体、凝血功能的比较

表3 第二周期免疫检查点抑制剂治疗后血小板、D-二聚体、凝血功能的比较

3、讨论

研究显示，90%肺癌患者中存在凝血功能异常，主要是凝血功能和纤溶功能失衡，增加了血栓形成的风险[10]。其主要的表现是血液呈高凝状态，该状态对肿瘤的发展、转移有促进作用[11]。恶性肿瘤致凝血功能改变的可能机制是肿瘤细胞可表达凝血因子包括促凝血蛋白、微粒、纤溶蛋白；其次，恶性肿瘤本身或治疗药物可引起低度弥漫性血管内凝血或静脉血栓栓塞，肿瘤组织压迫邻近血管影响静脉血流，诱导炎性细胞因子的产生也可导致高凝状态[12]。因此凝血功能的变化对恶性肿瘤患者生存质量、治疗效果和临床预后都有着不容忽视的影响[13-15]。研究发现，通过监测D-二聚体、FIB、PLT等凝血相关指标，可初步诊断恶性肿瘤患者的高凝状态，从而预防血栓形成或血栓栓塞性疾病[16-18]。

ICIs可以通过阻断抑制信号通路，阻碍肿瘤免疫逃逸，增强免疫系统对肿瘤细胞的杀伤力，是继化疗、放疗和靶向治疗之后的新疗法[19]。免疫检查点抑制剂作为肺癌治疗的新一类药物，已在临床广泛使用[20]。但是，晚期肺癌患者行化疗、靶向治疗、免疫治疗对凝血功能的影响，临床上需加以重视。Tsukamoto 等[21]报道了首例没有VTE病史的患者，使用抗PD-1检查点抑制剂派姆单抗后，出现了多发性动脉和静脉血栓栓塞的事件。还有一些文献也报道了没有其他并发症和VTE病史的患者，在使用免疫抑制剂后发生静脉血栓栓塞事件，且大多集中表现为肺栓塞(Pulmonary Embolism, PE)[22-24]。然而这些应用ICIs后发生 PE 的事件大多为个案报道，国内外对于ICIs对晚期肺癌患者凝血功能状态的影响研究较少。

APTT、PT主要反映内、外源凝血系统各凝血因子的含量与活性，APTT、PT、TT的缩短将在不同程度上加重高凝状态或血栓形成。本研究结果发现经第一周期治疗后APTT、PT较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)。即第一周期ICIs治疗后机体的凝血状态发生了一定的改变。其可能的机制包括：①免疫系统对肿瘤细胞的清除过程中导致血浆游离凝血因子Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和Ⅹ减少。②肿瘤细胞与凝血因子结合，形成异常复合物并启动凝血途径。③免疫系统对肿瘤细胞进行持续攻击而导致凝血途径激活后依赖于其他途径启动凝血途径。然而，经第二周期ICIs治疗后凝血功能较治疗前差异无统计学意义(P<0.05),可能随着治疗周期的增加，ICIs对肺癌患者凝血功能的影响逐渐降低，高凝和血栓形成的风险减轻。D-二聚体、FIB水平没有明显增加(P<0.05),与一些文献报道的结果不同[25-26],可能与研究样本数量、治疗周期过短、各种偏倚因素有关。希望今后的研究延长临床观察时间，以便更好地反映ICIs治疗对凝血功能的影响。

4、结论

恶性肿瘤与凝血功能之间的关系极其复杂，而且抗肿瘤治疗手段对凝血功能的影响也尤为重要。免疫治疗作为肺癌抗肿瘤的重要手段在临床应用越来越广泛。本研究结果显示ICIs治疗第一周期后一定程度上加重了晚期肺癌患者高凝状态或血栓形成的风险；但是随着治疗的有效性，患者的高凝状态或血栓形成风险也会降低。因此治疗初期应高度关注患者的凝血功能变化，避免相关血栓事件，尤其对于高龄老年患者或者合并血栓发生高危因素的患者，应有一定的预防措施，进一步提高患者的预后。

参考文献:

[1]李思玲,商凯,黄鸿翔,等.放疗联合免疫治疗在非小细胞肺癌中的研究进展 [J].实用医学杂志,2022,38(23):3017-3022.

[2]熊长明,杜雪.关注肿瘤相关性肺血管病 [J].中国循环杂志,2020,35(9):855-858.

[3]石远凯.埃克替尼治疗非小细胞肺癌中国专家共识(2021年版) [J].中国新药杂志,2021,30(9):803-808.

[5]王延风,刘斌亮,于雷,等.肺癌合并静脉血栓栓塞症患者的危险因素及预后分析 [J].中国临床医生杂志,2020,48(5):546-549.

[10]郝娥娥,贾琦.非小细胞肺癌患者凝血功能与肿瘤转移复发的相关性研究 [J].血栓与止血学,2022,28(3):967-969.

[11]王珊珊,王巍伟,潘磊,等.肺癌患者凝血功能变化及其临床意义 [J].标记免疫分析与临床,2020,27(10):1637-1641.

[13]张淼,王茂玉,李娟娟,等.凝血因子Ⅲ､PTX-3､FIB联合Geneva评分对肺癌合并PTE的诊断价值 [J].分子诊断与治疗杂志,2022,14(10):1655-1662.

[14]王秋桐,吴爽,杨艳梅,等.非小细胞肺癌患者凝血功能指标与肿瘤标志物的相关性及其对患者合并静脉血栓栓塞症､远端转移的诊断价值研究 [J].实用心脑肺血管病杂志,2022,30(10):40-46.

[19]杨楠,张哓,吕慧,等.基于免疫检查点抑制剂的联合治疗策略研究进展 [J].中国药科大学学报,2023,54(2):131-140.

[22]董明强,汪蕊,刘红柳,等.凝血指标及血清炎性因子在肺癌和肺部感染患者中的相关性 [J].西部医学,2019,31(12):1923-1926.

[23]汪婧媛,孙虎,冯慧晶,等.免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌产生免疫相关不良反应和肺炎的特点及其危险因素分析 [J].中国肿瘤生物治疗杂志,2022,29(11):995-1001.