肝细胞癌是一种常见的恶性肿瘤，全球每年新增超100万例，死亡超50万例[1]。高复发率和转移率始终影响着肝癌治疗的远期疗效，其术后5年复发率约40%～70%[2,3]。目前针对于复发性肝癌，主要采取与原发性肝癌相似的治疗策略，形成以手术治疗为主导的治疗模式。早期发现并诊断复发性肝癌，是提升生存率、改善治疗效果以及患者生存质量的重要手段。本文就复发性肝癌当前的主要诊断方式及治疗进展做出综述。

1、早期诊断方式

1.1影像学诊断

1.1.1CT检查

肝脏增强CT具有较高的分辨率，可以通过动脉期、门脉期及延迟期的多层次多角度扫描了解肝脏肿瘤本身及其周围情况，对肿瘤准确定位，可用于超声检查的补充诊断。CT对复发性肝癌的诊断效能已得到证实，相关研究发现CT对微波消融术后的复发性肝癌的诊断灵敏度为84.00%、准确性为70.40%[4]。虽然既往研究认为AFP、肝包膜侵犯以及肿瘤数量等因素与肝癌复发并无相关性，但最新的研究将术前CT与AFP和肿瘤数目结合，术后CT与微血管浸润(MVI)和卫星结节结合，构建肝癌术后复发的预测模型，将肝癌复发风险分为高、中、低三个风险等级，可提高肝癌早期复发的诊断率[5]。CT虽然可实现稳定成像，但因较低的组织分辨率及放射性，在临床上的应用存在局限性，仍需与其他诊断方式相联合提升诊断效能。

1.1.2正电子发射体层摄影(PET)/CT检查

正电子发射体层摄影(PET)/CT检查是将PET和CT有效结合在一起的检查方式，通过外源性造影剂18-氟脱氧葡萄糖(18-FDG)的作用，实现全身扫描，可同时显示病灶的病理生理变化及形态结构[6]。PET/CT对复发性肝癌检测的正确率可达95.6%,可实现对残余或复发肿瘤及肝外转移准确检测，但对肝内转移瘤的检出率为仅25%[7]。因受病灶病理生理变化以及炎症等因素的影响，PET/CT对复发性肝癌的诊断呈低敏感度(64%)和高特异度(95%)的特点，其在复发性肝癌诊断中的应用饱受争议，原因可能是高氧状态下，肝脏糖酵解作用增强，肝脏细胞呈现广泛的18-FDG吸收增强，即Warburg效应，使其敏感度降低[6]。乙酸盐(11C-Acetate)参与乙酰化及脂肪合成，可作为18-FDG的替代示踪剂，对肝细胞癌的敏感性为87.3%,显著高于18-FDG[8]。依据肿瘤不同的生物学属性，研制新型的示踪剂以及联合使用多种示踪剂，可以为肿瘤的精准诊断提供依据并减少单一示踪剂大的局限性。

1.1.3MRI检查

MRI具有较高的软组织分辨率，常使用钆塞酸二钠作为肝胆造影剂，可以清晰显示肝内血管及胆管，了解肿瘤的侵袭情况，对直径<1cm的小肝癌具有较高的检出率，相比于CT和超声检查(US)具有更高的灵敏度及特异度[9]。JIX等[10]选取了169例复发性肝癌患者作为研究对象，以“快进快出”的影像学表现作为阳性诊断标准，MRI的诊断阳性率为71.6%,高于US组(57.99%)及US和MRI联合组(46.15%),而且MRI对小病灶的检出率较高，可达52%,均高于其他对照组。增强MRI是随访复发性肝癌的常用手段，但新近的一项回顾性研究发现平扫MRI在肝癌复发随访方面的重要价值，对于术后随访时间≤1年的患者，平扫MRI对复发性肝癌的诊断效能较高,敏感性94.7%,准确性97.5%,均高于增强CT,其高诊断效能可能与磁共振扩散加权成像(DWI)与T2加权成像(T2WI)的质量提高有关，DWI具有较快成像速度以及高信噪比等优势，能够直观显示肿瘤的血流特点，可作为MRI成像的补充[9]。但因MRI成像速度慢、扫描时间长以及部分患者术后体内存有金属等因素，未能实现复发性肝癌早期诊断的需求，无法有效控制复发率。

1.1.4CEUS检查

因常规超声不能准确检测出肝脏微小病灶，无法鉴别微小病灶与肝硬化结节的区别，临床上常用CEUS作为复发性肝癌的确诊方式。CEUS主要利用肝脏有肝动脉及门静脉两套系统供血这一特点，通过外周静脉注射微泡造影剂，观察动脉期、门脉期及延迟期的成像，了解肝脏内部的血流及灌注情况，明确肿瘤的特性。超声造影的结果虽然受肿瘤的大小、位置以及腹壁厚度等因素影响，但对于≤1cm的微小病灶以及一些非典型显像的复发性肝癌检出率较高[11,12]。超声造影对复发性肝癌的诊断依据不同，诊断效能也有所不同，过去将动脉相增强以及肝癌病史作为诊断依据，复发性肝癌的检出率可达100%,而当今主要以动脉期快进、门脉期快退的影像学表现，即“快进快出”作为复发性肝癌的诊断标准，其敏感度、特异度分别为97%、68%。新近的研究发现，超声造影下≤3cm的发育不良结节呈典型“快进慢出”的影像学表现，可与肝癌结节进行区分，降低误诊率[12]。CEUS具有较高的时效性、良好的耐受性以及过敏反应轻等优点，但受临床经验影响，存在一定的漏诊率，联合多种影像学方式可确保诊断的准确性。

1.1.5侵入性检查

数字血管造影(DSA)可显示肝脏血管分布及变异，了解肿瘤数量及大小，对微小病灶的检出具有优势，可用于肝脏手术的术前评估。但DSA对肿瘤检出的敏感性不如CT和MRI,并且不易检查乏血供的肿瘤，因此其在临床上的应用受到限制[13]。DSA通常与栓塞治疗联合，用于隐匿复发肿瘤的治疗。肝活检是在影像学无法确诊肿瘤性质的情况下实施的一项有创检查，肝活检往往在CT和超声引导下进行，敏感度为66%～93%[14]。肝活检的应用始终存在争议，其实施伴随着出血以及肿瘤种植等风险，但随着分子分析技术的发展以及精准医学在肝癌治疗方面的进步，肝活检的应用价值需进一步评估。

1.2生物学标志物检测

1.2.1蛋白质类

AFP是一种由591个氨基酸组成的糖蛋白，正常情况下由卵黄囊、肝及肠道产生，是临床上诊断肝癌较为常用的肿瘤标志物，具有较高的参考价值。既往的研究认为甲胎蛋白(AFP)水平≥20ng/mL并且两个月内不出现下降趋势，即可以提示肝癌复发[15]。但受肝炎背景等多重因素的影响，单一AFP水平已无法用于肝癌复发的确诊。因不同组织细胞合成的AFP对植物凝集素的结合能力不同，可产生不同的AFP异质体，其中甲胎蛋白异质体(AFP-L3)由肿瘤细胞产生，术后AFP浓度>100ng/mL和AFP-L3>15%往往提示肝癌的复发转移，此外，二次肝切除后低水平AFP-L3的患者的1、3、5年生存率可达100%、100%、91.7%[16]。但是当AFP水平较低时，AFP-L3水平难以测定，近年来出现一种利用芯片上的电动反应和亲和电泳分离的高灵敏度免疫分析方法可在AFP低至2ng/mL的水平检测AFP-L3,可在AFP和去甲氧基前凝血酶(DCP)水平变化之前预测肝癌的复发转移，是一种可靠的预警方式[17]。

DCP是一种维生素K缺失蛋白，是继AFP之后又一与肝癌相关的肿瘤标志物，相比于AFP具有更高的检测效率，DCP>40mAU/mL的检测率为62%,而AFP>20mAU/mL的检测率为47%[18,19]。研究证实，DCP>300mAU/mL是影响肝癌复发的独立危险因素，DCP>90mAU/mL是MVI的独立危险因素[19]。但是在使用香豆素抗凝剂的患者中，可能会出现DCP水平升高，影响了对肝癌的诊断，可与AFP联合应用，互作补充，可提升检出率[19,20]。

高尔基蛋白73(GP73)是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，通常存在于顺式高尔基复合体中，GP73在肝脏组织和血清中的表达水平与肝病密切相关，包括肝炎、肝硬化及肝癌[21]。张勤等[21]的研究发现，肝癌组患者的GP73水平明显高于其他对照组，且术前GP73升高是预测肝癌术后复发的参考指标。国内外最新研究发现，GP73的升高可能与肝细胞受损，无法维持完整细胞器有关，并且手术过程中的缺血再灌注可致GP73高表达，高表达的GP73可促进基质金属蛋白酶-7(MMP-7)的转运及分泌，而MMP-7与肝癌复发转移密切相关[21,22]。除此之外，GP73在肝硬化患者中存在量较少，可与AFP相结合进行诊断，弥补AFP敏感度较低的问题。

1.2.2生长因子类

肝细胞生长因子(HGF)是肝脏细胞再生、胚胎发育及创伤愈合的重要生长因子，在肿瘤的侵袭、转移及血管的生成发挥重要作用[23]。结合既往以及最新的研究，可将其机制归纳为：(1)肝癌切除术后往往存在酪氨酸蛋白激酶Met(c-Met)及HGF的过度表达，高表达的c-Met可与HGF结合，利用HGF/c-Met信号传导通路促进酪氨酸激酶，使内皮细胞生长、迁移并形成血管样结构，导致肿瘤细胞的发生发展[24];(2)当HGF/c-Met信号传导被激活时，肝星状细胞(HSC)与肝癌细胞之间存在着复发的联系，HSC可以分泌HGF促进肝癌细胞的生长，同时肝癌细胞可以促进HSC的活化，使HSC获得癌相关成纤维细胞(CAF)的特征，从而加速肿瘤细胞的转移及生长[25]。高表达的c-Met与HGF参与了肿瘤的侵袭及转移，在监测肿瘤发展及预测肿瘤复发方面起到重要作用。

血管内皮生长因子(VEGF)可以增加血管通透性，导致血浆蛋白外渗，形成血管外纤维蛋白凝胶，形成内皮细胞和肿瘤细胞生长的基质，是肝癌细胞迁移的基础。此外，VEGF可活抗凋亡蛋白bcl-2,抑制树突细胞的生长，减少宿主免疫细胞应答，导致免疫抑制，使肿瘤细胞的发展不受宿主细胞的限制[26]。一项回顾性研究发现，术后VEGF以及VEGFR水平较高的患者的5年复发率为22.6%,而VEGF以及VEGFR水平较低的5年复发率为5.2%[27]。VEGF水平的上调与肿瘤复发相关，可提示肿瘤的侵袭能力并影响患者预后。

转化生长因子(TGF)家族包含三个功能细胞因子TGF-β1、TGF-β2及TGF-β3,TGF-β1主要与恶性肝细胞癌相关，相关研究发现肝癌切除术后复发的肝癌患者体内的TGF-β值明显高于未复发的患者，术后检测TGF-β值对于预测肝癌复发具有重要意义[28]。最新研究阐述了其发生机制，TGF-β配体结合Ⅱ型丝氨酸/苏氨酸受体(TGF-βR2),诱导下游的SMAD蛋白，SMAD蛋白可以进入细胞核作为受体或转录因子，可抑制或者激活肿瘤细胞，TGF-β水平升高可以促进肿瘤细胞发展、上皮间质转化(EMT)以及复发转移等[29]。

胰岛素样生长因子-1(IGF-1)几乎在所有组织中都可以合成，但肝脏是合成和分泌IGF-1的主要场所，IGF-1不仅可以促进细胞增殖，还能抑制细胞凋亡，术前低循环IGF-1水平及术后IGF-1延迟恢复均为肝癌术后复发的独立危险因素，IGF-1的循环水平可以反映HCC患者的肝功能和预后[30]。IGF-Ⅱ是一种参与正常及恶性肿瘤细胞增殖与分化的多肽，是一种自分泌和旁分泌的生长因子，在肝癌患者体内广泛表达，并且IGF-Ⅱ上调的患者术后5年无复发率可达76%,了解其水平变化有助于对肝癌复发的预测[31,32]。

1.2.3核苷酸类

随着分子生物学的发展，核苷酸类标志物的监测作用被逐渐发掘，其监测技术逐渐提高，其中最受关注的是微小RNA(microRNA,miRNA)以及长链非编码RNA(longnon-codingRNA,lncRNA)。大多数miRNA为肿瘤的原癌基因或抑癌基因，通过与靶mRNA结合，识别特定位点调节转录后水平，与肿瘤发生发展密切相关。miR-449a为位于5q11染色体上的第一个内含子，在多种肿瘤细胞中表达降低，可以抑制相关肿瘤细胞的侵袭及转移，miR-449a为复发性肝癌中显著下调的miRNA之一，可以通过靶向作用于FOS基因、Notch通路及c-MET/Ras/Raf/ERK通路抑制肝癌细胞的侵袭及转移，监测其水平是否升高可作为判定肝癌复发的参考依据[33]。近期的一项研究发现miR-21水平升高与miR-145水平降低与肝癌复发存在相关性，可作为肝癌术后复发的预测指标[34]。

lncRNA属于非编码RNA家族，长度超过200个核苷酸。近年来的一些研究发现lncRNA在一系列细胞生物学行为上起着重要作用，并与包括HCC在内的恶性肿瘤的发生、发展和迁移相关。lncRNAPTTG3P定位在8q13.1号染色体，是一种新型lncRNA,具有致癌特性，被证实具有独立的肝癌复发预测价值，该基因的高表达可致患者的中位RFS显著降低[35]。lncRNARACGAP1P被认为是为一类丧失蛋白质编码功能的基因，在HCC早期复发的样本中显著增高，lncRNARACGAP1P可作为竞争性内源RNA导致内源性RACGAP1上调和RhoA/ERK信号的激活，促使肝癌细胞的增殖与迁移，是一种肝癌复发的致癌调节因子[36]。目前对于lncRNA的研究处于起步阶段，通过对其不断的了解有助于对复发性肝癌的监测及预防。

2、治疗方式

2.1手术治疗

2.1.1再次肝切除

对于可切除的复发性肝癌，重复肝切除(RLR)可以获得良好的疗效。一项Meta分析的结果显示，复发性肝癌行重复肝切除的术后五年生存率为35.2%,是复发性肝癌的一种安全、有效的治疗选择，可改善患者的生存情况，与消融治疗等治疗效果并无显著差异[37]。但复发性肝癌患者往往已经历多次治疗，再切除时需严格掌握其手术禁忌证及适应证，评估风险因素，RLR的禁忌证包括：美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分>1、巴塞罗那分期(BCLC)分期为C期或D期、Child-Pugh分级B级或C级、残肝体积不足[1]。微血管侵犯、肝硬化、多发肝转移、大肝转移、未行抗病毒治疗等被认为是影响再次手术预后的危险因素[1,37]。因肝RLR存在残肝体积限制和再复发风险，部分患者可能经历多次手术再切除，肝功能及肝再生能力的保证至关重要，再切除时应尽量避免大范围的规则性肝切除，以维持肝脏再生能力[3]。重复腹腔镜肝切除(r-LLR)治疗肝细胞术后复发仍存在一定的技术困难，既往报道有限，但国外的一项研究发现，r-LLR与腹腔镜肝切除(LLR)的术后及远期效果并无显著差异(P<0.05),是治疗复发性肝癌的一种可行方式[38]。

2.1.2肝移植

因残肝体积不足以及复发率较高等因素，RLR的实施往往会受到限制。MJINO最初提出补救性肝移植(SLT)的概念，在当时被认为是二线治疗方案，SLT需对病灶本身及硬化肝脏进行切除，术后并发症少，无复发生存率(RFS)较高，但因肝源有限，技术尚不成熟，SLT无法得到广泛开展[39]。相比于RLR,SLT已被证实具有较低的5年复发率(19.4%vs68.4%),在肝功能良好的前提下可以被实施，并且其治疗效果已被证实与原发性肝移植(PLT)并无差异[2,40]。SLT是一种有效的治疗方案，但需要全球更好的肝移植供体的资源配置，才能使患者获得最大受益。

2.2非手术治疗

2.2.1局部消融治疗

局部消融治疗在复发性肝癌的治疗上取得一定疗效，主要适用于无法再次行手术的患者，主要方式有：射频消融(RFA)、微波消融(MWA)、冷冻疗法、经皮酒精注射疗法、高强度聚焦超声消融以及不可逆电穿孔等。其中，RFA在临床上应用广泛，主要原理是利用高频交流电破坏肿瘤组织，并控制肿瘤的局部进展，行RFA的指征为：(1)单个肿瘤最大直径不超过5cm,或肿瘤数目不超过3个，直径不超过3cm;(2)肝功能良好；(3)无癌栓且肿瘤未侵犯周围器官；(4)病灶位置良好，可行射频操作[41]。据近几年的文献报道，RFA治疗复发性肝癌成功率可达98.4%,术后5年生存率为52.6%,与RLR无明显差异。术前肝外疾病、AFP水平、肿瘤大小、肿瘤距肝门<2cm等被认为是影响患者RFA术后生存率的独立危险因素[41,42,43]。MWA主要通过电磁波产生的高温直接损坏肿瘤组织，相比于RFA更具有物理优势，在治疗复发性小肝癌方面取得不错疗效，在临床上的应用日益增多[43]。目前消融手段发展迅速，合理应用消融治疗或与其他治疗手段联合应用，可患者获得更大受益。

2.2.2介入治疗

大部分复发性肝癌患者因肝体积不足、肝功能较差、肿瘤数量大于3个等因素，丧失了再次手术的机会，经导管动脉化疗栓塞术(TACE)是这类复发性肝癌的主要治疗手段，可显著延长生存时间。TACE治疗主要通过选择性的对肿瘤的供血动脉注注射化疗药物以及混合栓塞材料，导致血管闭塞和肿瘤坏死，延迟肿瘤的发展和血管侵犯。TACE对复发性肝癌的治疗效果与原发性肝癌相似，两者5年生存率无明显差异，但复发性肝癌术前行TACE的临床疗效不及原发性肝癌，无法改善患者预后[44]。相关研究证实，影响TACE预后的主要危险因素为MVI,对MVI(+)且BCLC分期0-A期的患者，RLR相比于TACE可有更高的生存率，如MVI(-),两种治疗方式的效果并无差异[45]。但最新研究结果得出相反结论，对MVI(+)且BCLC分期0-A期的患者，TACE效果优于RLR,其研究结果不排除受选择偏倚的影响[46]。TACE在临床上应用的实际效果仍存在争议，需根据患者自身情况以及肿瘤自身生物学属性选择治疗方案。

2.2.3放射治疗

立体定位体部放疗(SBRT)是一种新兴的技术，对复发性肝癌具有较高的控制率和可控的毒性。一项前瞻性研究发现，SBRT的5年生存率为40.9%、病灶的局部控制率为72.9%,高剂量放疗具有更好的控制效率，在放疗的过程中并未出现明显的严重毒性[47]。部分复发性肝癌患者需要经历多次SBRT治疗，但是重复SBRT被认为是可行的，无过度肝毒性，肝细胞有足够的再生时间，SBRT是一种具有良好前景的治疗方式[48]。

临床上常用的放射性核素有钇-90(90Y)及131I。90Y主要通过毛细血管水平对肿瘤进行辐射，避免周围组织损伤，中位疾病进展时间(TTP)和总体OS分为11.3个月、22.1个月，对晚期不可切除的复发性肝癌起到良好疗效[49]。131I在肝癌中的效果已得到证实，但因其半衰期短并容易造成周围组织的非特异损伤，在临床上应用受限。131I-美妥昔单抗是一种新型的放射免疫制剂，可抑制VEGFR-2的磷酸化，部分逆转肝癌细胞上皮间充质转化，是晚期复发肿瘤靶向治疗的新策略[50]。

2.2.4系统治疗

靶向治疗对于复发性肝癌的治疗具有广阔前景，也是当今研究的热点。索拉菲尼是一种多靶点多激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞的增殖以及血管生成，主要用于不耐受再次手术的复发性肝癌。索拉菲尼是目前靶向治疗的一线药物，在复发性肝癌的治疗上取得可观效果，使用索拉菲尼治疗的总体OS为14.2个月，可显著改善患者生存时间[51]。而将索拉菲尼联合TACE和RFA的治疗方案是治疗晚期复发性肝癌的新模式，治疗后的中位OS为14个月，优于单独使用索拉菲尼的患者[52]。最新研究成果发现，瑞格菲尼可作为索拉菲尼治疗失败的二线治疗方案，治疗后的中位OS为38.4个月，用药后毒副反应及排异现象较少，显著优于索拉菲尼的治疗效果[53]。其他靶向治疗药物，如仑伐替尼等，已被证实对不可切除肝癌有明显作用，但对复发性肝癌的影响报道较少。

姑息性化疗很少用于治疗复发性肝癌，常用的为FOLFOX4方案，迄今为止的疗效并不显著，化疗毒性尚可耐受，索拉菲尼联合奥沙利铂或三氧化二砷在一定程度上可延长患者生存时间，但需更多循证医学支持[54]。肝动脉灌注疗法(HAIT)可直接进行灌注治疗，与全身化疗相比，具有更高的血药浓度、更低的全身毒性以及更强的局部反应，可实现顺铂、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶及丝裂酶素-C等药物的反复灌注，对不可切除的复发性肝癌的应答率可达17%～92%,同时，术后应用HAIT可显著改善患者的总体OS[55]。

免疫治疗是通过恢复机体的免疫能力，以达到抗肿瘤的目的。目前主要的治疗手段有免疫检查点抑制剂治疗(CTLA-4单抗、PD-1/PD-L1单抗等)、免疫调节剂(干扰素-α、胸腺肽α1)细胞因子诱导的杀伤细胞、嵌合抗原受体T细胞免疫及肿瘤疫苗治疗方案[56]。近期的一项研究发现，人白细胞抗原a24和a2限制的糖基磷脂酰肌醇(GPC3)来源的GPC3疫苗可诱导特异的细胞毒性T细胞(CTL),可改善肝癌术后患者的RFS,CTL特异性应答率可达85.4%,且没有剂量限制毒性[57]。目前在复发性肝癌的治疗方面，免疫疗法取得一定成效，但需重视其肝损害以及免疫抑制等副作用，其可行性及临床效果需更多研究评估。

术前抗病毒(AVT)被证实可降低病毒再活化率，改善预后。术前90天以上行持续AVT治疗的患者术后6个月、1年、2年的复发率分别下降14.2%、24.6%、38.5%,而未行术前AVT的患者术后多次出现肝内复发以及多节段复发[58]。但也有研究认为AVT治疗对于HCC的总体及早期复发无相关性[59]。此外，中医药治疗也在复发性肝癌治疗方面的积极作用，目前国内一些医学中心也开展了中医中药治疗，将槐尔颗粒等中药应用于临床[60]。

3、总结

对于复发性肝癌的诊断，影像学技术已趋于成熟，但生物学诊断尚不完善，单一标志物的检测往往存在片面性，联合多种检测手段可提高诊断率。目前能够应用于临床上的生物学标志物并不多，更多是处在科学研究阶段，研发出更多价格低廉、可行性高、诊断效能强是所有科研工作者的目标。复发性肝癌的治疗主要以手术再切除为主导，对于肝功能较差或剩余肝体积不足的患者，可采取TACE、放化疗、靶向治疗、免疫治疗等方式作为二线治疗方案。但复发性肝癌的总体预后较差，在治疗过程中不仅需要考虑肿瘤，同时需要考虑患者自身情况，开展多学科综合治疗协作组(MDT)讨论，联合多种单一治疗方案，为患者提供个体化治疗方案，可以达到肿瘤最佳治疗效果、减少副反应发生，最大程度上提高患者生存率并改善生存质量。

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文章来源：郑健豪,戴朝六.复发性肝癌的诊断及治疗策略[J].现代肿瘤医学,2021,29(13):2381-2386.

基金：辽宁省重点研发计划指导项目(编号:2017225032);辽宁省沈阳市科技计划项目(编号:17-230-9-16)