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宫颈癌前病变伴HPV高危型感染患者阴道微生态检测临床意义

2024-08-28 49 上传者：管理员

摘要：目的探讨宫颈癌前病变伴人乳头瘤病毒（HPV）高危型感染患者阴道微生态状况,为感染防治提供依据。方法选取2020年3月-2023年1月在儋州市人民医院确诊的78例宫颈癌前病变患者,根据HPV-DNA筛查结果分为HPV高危型感染组与未感染组,比较两组患者的一般资料及阴道微生态状况,并分析阴道微生态与宫颈癌前病变伴HPV高危型感染的关系。结果 78例宫颈癌前病变患者中,检测出HPV高危型感染患者25例,主要为HPV16型32.00%、HPV18型20.00%、HPV52型16.00%。感染组的需氧菌性阴道炎（AV）发生率、细菌性阴道病（BV）发生率、乳酸杆菌异常率、阴道pH异常率明显高于未感染组,差异均有统计学意义（χ2=5.598、6.228、10.626、8.569,P=0.018、0.013、0.001、0.003）,阴道病原体主要为线索细胞（39.74%）、假丝酵母（7.69%）、阴道滴虫（33.33%）。二分类logistic回归分析,乳酸杆菌Ⅱb及Ⅲ级（OR=4.768,P=0.004）、阴道pH异常（OR=3.846,P=0.002）均为影响宫颈癌前病变患者合并HPV高危型感染的独立危险因素。结论乳酸杆菌Ⅱb及Ⅲ级比例较高、阴道pH异常均可能是宫颈癌前病变患者伴HPV高危型感染的独立危险因素,改善患者阴道微生态环境有利于降低HPV高危型感染风险,减少病情进展至宫颈癌的风险。

关键词：
乳酸杆菌
宫颈上皮内病变
宫颈癌前病变
阴道微生态
高危型人乳头瘤病毒
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宫颈癌前病变是宫颈上皮内病变，具有极大的癌变风险。相关研究报道90%的宫颈癌发病与人乳头瘤病毒（human papilloma virus,HPV）高危型感染密切相关[1]。宫颈癌前病变常发生于25～35岁妇女，多发生于宫颈的转化区。患者一般无特征性的临床症状，偶发白带异常伴有臭味[2]。高危型HPV是宫颈癌前病变的主要致病因子，多个性伴侣、吸烟、初次性生活<16岁、长期口服避孕药等均为宫颈癌前病变的高危因素[3]。HPV主要通过性接触直接传播，目前已知13～15种高危型HPV与宫颈癌前病变相关，大约70%与HPV16和HPV18相关[4]。阴道微生态是以乳酸杆菌等优势菌为主组成的微生态系统[5]，既往研究大多分析了宫颈病变或高危型HPV感染与阴道微生态的相关性，但对于宫颈癌前病变伴高危型HPV感染与阴道微生态的相关性尚无明确的标准。本研究旨在分析宫颈癌前病变伴HPV高危型感染患者的阴道微生态状况及相关性，为宫颈癌前病变伴HPV高危型感染的防治提供决策依据，以减少宫颈癌前病变伴HPV高危型感染的发生。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2020年3月-2023年1月在儋州市人民医院确诊的78例宫颈癌前病变患者为研究对象，年龄25～60岁，平均（42.86±8.59）岁；平均体质量指数（20.96±2.40)kg/m2；怀孕次数：≥2次48例，<2次30例；阴道分娩次数：≥2次19例，<2次59例；吸烟史13例；盆腔炎史11例。本研究符合《赫尔辛基宣言》相关伦理准则，经本院伦理委员会审核通过。

1.2纳入与排除标准

纳入标准：(1)符合《妇产科学》中宫颈癌前病变的诊断标准[6]：宫颈活组织检查确诊为宫颈病变，包括低度鳞状上皮内病变（low grade squamous intraepithelial lesions,LSIL），鳞状上皮基底及副基底样细胞增生，细胞核极性轻度紊乱，有轻度异型性，核分裂象少，局限于上皮下三分之一层，p16染色阴性或在上皮内散在点状阳性，以及高度鳞状上皮内病变（high grade squamous intraepithelial lesions,HSIL），细胞核极性紊乱，核浆比例增加，核分裂象增多，异型细胞扩展到上皮下三分之二层甚至全层，p16在上皮超过三分之二层面内弥漫连续阳性；(2)感染组经HPV-DNA检查确诊为高危型HPV;(3)均为已婚或有性生活史女性；(4)患者知情同意。排除标准：(1)合并心脑、肝肾功能异常者；(2)合并恶性肿瘤者；(3)合并精神障碍者；(4)妊娠期或哺乳期者；(5)合并其他宫颈相关疾病。

1.3方法

1.3.1 HPV-DNA检测方法

采用专用宫颈刷收集所有患者宫颈转化区细胞，存储在装有专用细胞存储液的瓶中，3 d内采用Z4800全自动核酸提取及荧光PCR分析系统（瑞士罗氏公司）和配套试剂检测18种高危型（HPV 16型、18型、31型、33型、35型、39型、45型、51型、52型、53型、56型、58型、59型、66型、68型、73型、82型、83型）；操作步骤及方法按照相应实际说明书进行，杂交检测结果为清晰可见的蓝紫色原点即为阳性点，根据膜条HPV分布图，判定HPV结果与分型。

1.3.2阴道微生态检测

使用2支无菌棉拭子采集阴道分泌物（采集部位：自阴道侧壁上三分之一处），放入特定的检测试管中，第一根棉拭子放在0.9%生理盐水玻片上，显微镜（购自上海中恒仪器有限公司，型号：XSP-2C）下检查是否有炎症及滴虫，并用精密试纸检测阴道p H（正常范围为4.0～4.5），第二根棉拭子进行阴道分泌物涂片加热固定后，用革兰染色并显微镜下检查，记录菌群中乳酸杆菌（分级中Ⅰ及Ⅱa级为正常，Ⅱb及Ⅲ级为异常）、酵母、滴虫、线索细胞的检出情况。阴道微生态诊断标准[7]：根据Donders诊断评分≥3分（总分为0～10分）诊断为需氧菌性阴道炎（aerobic vaginitis,AV）；根据Nugent评分≥7分（总分为0～12分）诊断为细菌性阴道病（bacterial vaginosis,BV）；根据2支棉拭子检测结果发现假菌丝及芽孢，诊断为外阴阴道假丝酵母菌病（vulvovaginal candidiasis,VVC）；根据显微镜下检测出阴道毛滴虫诊断为滴虫阴道炎（trichomonal vaginitis,TV）。

1.3.3临床资料收集

收集所有纳入宫颈癌前病变患者的HPV高危型感染情况，临床资料（年龄、体质量指数、阴道分娩次数、吸烟史、盆腔炎史）及阴道微生态情况，并记录菌落分布情况。1.4统计学分析采用SPSS 22.0软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用（±s）表示，采用t检验。计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验。采用二分类logistic回归分析阴道微生态与宫颈癌前病变伴高危型HPV感染的关系。检验水准α=0.05。

2、结果

2.1宫颈癌前病变患者HPV-DNA检查情况

78例宫颈癌前病变患者中，检测出HPV高危型感染患者25例（32.05%），为感染组，未检测出HPV高危型感染患者53例（67.95%），为未感染组。感染组主要为HPV16型8例（32.00%）、HPV18型5例（20.00%）、HPV52型4例（16.00%）、HPV33型3例（12.00%）、HPV58型2例（8.00%）、HPV31型1例（4.00%）、HPV35型1例（4.00%）、HPV39型1例（4.00%）。2.2 2组宫颈癌前病变患者临床资料比较感染组与未感染组患者的年龄、体质量指数、阴道分娩次数、吸烟史、盆腔炎史差异均无统计学意义（P均>0.05），见表1。

表1 2组宫颈癌前病变患者临床资料比较

2.3 2组宫颈癌前病变患者阴道微生态情况比较

感染组的BV发生率、AV发生率、乳酸杆菌异常率、阴道p H异常率明显高于未感染组，差异均有统计学意义（P均<0.05），见表2。阴道病原体主要为线索细胞31例（39.74%）、假丝酵母6例（7.69%）、阴道滴虫26例（33.33%）。

2.4宫颈癌前病变伴HPV高危型感染与阴道微生态的关系

表2 2组宫颈癌前病变患者阴道微生态情况比较

对2.3中差异有统计学意义的变量进行赋值，未感染组=0，感染组=1;BV否=0,BV是=1;AV否=0,AV是=1；乳酸杆菌Ⅰ及Ⅱa级=0，乳酸杆菌Ⅱb及Ⅲ级=1；阴道p H正常=0，阴道p H异常=1。采用二分类logistic回归分析，乳酸杆菌Ⅱb及Ⅲ级（OR=4.768,P=0.004）、阴道p H异常（OR=3.846,P=0.002）均为影响宫颈癌前病变患者合并HPV高危型感染的独立危险因素，见表3。

表3宫颈癌前病变伴HPV高危型感染与阴道微生态的关系

3、讨论

研究发现，宫颈上皮内瘤变与宫颈癌密切相关，其中LSIL、HSIL具有发展为宫颈癌的潜在风险[7]。宫颈癌的主要发病原因是由于HPV感染，高危型HPV参与宫颈癌前病变的发生、发展。大量临床数据证实，多数宫颈癌前病变患者伴有高危型HPV感染，且主要为HPV16型、HPV18型患者[8-9]。本研究中检测出的HPV高危型感染患者主要为HPV16型和HPV18型，与上述报道相符。阴道微生态主要菌群是乳酸杆菌，能够有效抑制阴道常见的阴道病病原体繁殖感染，降低宫颈上皮细胞异常增生与癌变[10]。阴道菌群能够作为生物屏障，维持阴道酸性环境、激活免疫功能等多种作用[11]。本研究中，宫颈癌前病变伴高危型HPV感染组的BV发生率、AV发生率、乳酸杆菌异常率、阴道p H异常率较高，提示阴道微生态异常可能与宫颈癌前病变患者伴高危型HPV感染有一定的关联，且阴道病原体主要为线索细胞、假丝酵母、阴道滴虫，与张朋云等[12]的研究结果基本一致，可能的原因是微生态失调，导致阴道环境抵御外来病原菌入侵的能力降低，进一步加剧阴道微生态的失衡，导致更多的病原菌侵入；而宫颈癌前病变患者有不同程度的免疫功能损伤[13]，导致阴道菌群失衡，BV、AV发生率增加，乳酸杆菌数量偏低，更易发生高危型HPV感染。提示临床可根据宫颈癌前病变合并HPV高危型感染患者的病原体分布特点，明确HPV感染的发生机制，选择初始抗菌治疗药物，从根源与传播途径双管齐下进行针对性防治。

本研究logistic回归分析结果显示，乳酸杆菌Ⅱb及Ⅲ级、阴道p H异常均为影响宫颈癌前病变患者合并HPV高危型感染的独立危险因素。已有多项研究显示，乳酸杆菌是寄生于阴道内的益生菌之一，可黏附在阴道壁形成一层具有保护作用的生物膜，起到抑制病菌，从而保护阴道的作用；而阴道乳酸杆菌失衡，会导致阴道菌群失调，影响阴道免疫环境，增加HPV感染的风险[14]。正常状态下阴道酸碱平衡为p H在3.8～4.2之间，此酸碱环境下乳酸菌为有益菌，能够抵抗有害菌，若弱酸环境失去平衡，就会导致乳酸菌减少，阴道免疫抵抗能力降低，增加HPV感染风险[15]。有研究报道[16-17]，阴道p H水平升高可能与HPV感染相关，而阴道p H升高可能通过改变宫颈局部微生物菌群从而影响宫颈癌前病变进程，加速宫颈癌病的发生。表明阴道乳酸杆菌比例失调、阴道p H升高引起的阴道微生态异常可能会增加宫颈癌前病变患者发生高危型HPV感染的风险，使病情恶化为宫颈癌，提示临床可通过提高优势乳酸杆菌比例，使其恢复正常分泌酸性物质，调整阴道p H，改善阴道微生态环境，对降低高危型HPV感染、减少宫颈癌变方面可能有一定的积极作用。

综上所述，乳酸杆菌Ⅱb及Ⅲ级比例较高、阴道p H异常均可能是宫颈癌前病变患者伴HPV高危型感染的独立危险因素，改善患者阴道微生态环境有利于降低HPV高危型感染，减少病情进展至宫颈癌的风险。但本次临床研究因样本数量较少仍可能存在数据偏差等局限性，未来还需扩大样本数量，进行针对性的前瞻性阴道微生态异常治疗的深入研究，以期为患者提供更加全面、有效的防治方案循证数据支持。

参考文献:

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基金资助:海南省医药卫生科研项目(21A200007);

文章来源:林昌玉,张晓蕾,陈月芳,等.宫颈癌前病变伴HPV高危型感染患者阴道微生态检测及临床意义[J].热带医学杂志,2024,24