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VRD与TCD化疗方案治疗老年多发性骨髓瘤效果对比

2024-08-26 30 上传者：管理员

摘要：目的探究地塞米松联合来那度胺和硼替佐米(VRD)方案与地塞米松联合沙利度胺和环磷酰胺(TCD)方案在治疗老年多发性骨髓瘤(MM)中的疗效及安全性。方法前瞻性选90例MM患者，随机分为VRD组和TCD组，各45例。VRD组采用VRD化疗方案，TCD组采用TCD化疗方案，均诱导化疗4个周期。比较两组疾病总缓解率、血清单克隆免疫球蛋白(M蛋白)、β2微球蛋白、乳酸脱氢酶和毒副反应分级；随访1年，记录两组无进展生存期和总生存期。结果治疗4个周期结束后，VRD组疾病总缓解率明显高于TCD组(P<0.05)。治疗后，两组血清中M蛋白、β2微球蛋白和乳酸脱氢酶水平均明显下降，且VRD组较TCD组降低更显著(P<0.05)。与VRD组比较，TCD组周围神经病变、血小板减少症、骨髓抑制、胃肠道反应和感染程度明显更轻(P<0.05);两组血栓分级无显著差异(P>0.05)。随访1年期间，VRD组和TCD组总生存率分别为88.8%、84.44%。绘制Kaplan-Meier生存曲线，结果显示，两组随访1年内无进展生存期和总生存期差异均无统计学意义(P>0.05)。结论与TCD方案比较，VRD方案在提高老年MM患者疾病缓解率、改善血液指标方面具有明显优势，但TCD方案的毒副反应更轻，而二者治疗MM的远期疗效相当，建议临床可根据患者的具体情况来合理选择化疗方案。

关键词：
地塞米松联合亚那度胺和硼替佐米(VRD)方案
地塞米松联合沙利度胺和环磷酰胺(TCD)方案
多发性骨髓瘤
毒副反应
细胞恶性增殖
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多发性骨髓瘤(MM)以浆细胞恶性增殖为主要特征，早期患者缺乏明显症状，中晚期患者可伴有骨痛、贫血、高钙血症等症状，且随着疾病进展，上述症状可逐渐加重，对患者生命造成威胁[1]。2021年中国发布的一项流行病学调查结果显示，中国新发和病死的MM患者数量分别为20 066人和14 655人，分别居癌症发病及病死原因的第22和19位，病死率远超美国、印度等国家[2]。化疗作为MM的主要治疗手段之一，可有效控制疾病进展，改善患者的无进展生存期和总生存期。在众多的化疗方案中，地塞米松+来那度胺+硼替佐米(VRD)、地塞米松+沙利度胺+环磷酰胺(TCD)方案因在老年MM患者中具有良好的疗效和耐受性而受到临床广泛关注，可通过不同的药物组成，针对MM的不同生物学途径发挥治疗作用[3,4]。但目前少有研究对比分析VRD与TCD化疗方案治疗老年MM的效果及安全性，尚需进一步研究加以明确。本研究旨在探讨VRD与TCD化疗方案在老年MM治疗中效果及安全性。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2019年1月至2022年12月张家港市第一人民医院老年MM患者90例。纳入标准：①符合MM的诊断标准[5];②初治患者；③可耐受本研究所涉及药物；④患者及家属知情并同意本研究。排除标准：①合并其他血液系统疾病；②合并难以控制的心脏疾病，如心律失常、心肌梗死等；③严重肾功能不全或肝脏代谢障碍；④合并严重感染性疾病；⑤对试验用药过敏；⑥预计生存时间<3个月；⑦精神功能异常，无法正常沟通与交流。剔除标准：①研究期间伴发其他严重疾病，不宜继续参与研究；②违反既定用药方案；③近期使用过类似药物治疗；④未完成相关指标评估。随机分为VRD组和TCD组各45例。两组一般资料无显著差异(P>0.05)。见表1。本研究已获得医院医学伦理委员会批准。

1.2治疗方法

VRD组采用VRD化疗方案治疗，具体用药方案如下：第1～2天、第4～5天、第8～9天、第11～12天口服地塞米松片(安徽仁和药业，国药准字H34020547,规格：0.75 mg/片)20 mg;第1～14天口服来那度胺胶囊(齐鲁制药，国药准字H20193115,规格：25 mg/粒)25 mg;第1、4、8、11天静脉注射硼替佐米(正大天晴药业，国药准字H20183262,规格：3.5 mg)1.3 mg/m2;治疗21 d为1个周期，共计治疗4个周期。TCD组采用TCD化疗方案治疗，用药方案如下：第1～4天、第9～12天口服地塞米松40 mg;第1、8、15天口服沙利度胺片(常州制药厂，国药准字H32026130,规格：50 mg/片)100 mg/d;第1、8、15天静脉滴注环磷酰胺(江苏恒瑞医药，国药准字H32020857,规格：0.2 g)300 mg/m2;治疗21 d为1个周期，共治疗4个周期。诱导治疗结束后，对于适合造血干细胞移植的患者，则行干细胞动员、采集及移植；若患者不适合造血干细胞移植，则将诱导化疗延长至6～9个周期或更长时间。

表1两组一般资料对比

1.3观察指标

(1)疗效标准：诱导治疗结束后参照相关标准[5]评价两组的疗效，①完全缓解(CR):免疫固定电泳在血清和尿液中均为阴性，软组织内未发现浆细胞，骨髓中浆细胞比例低于5%,并且经过两次连续的检测，血清中的游离轻链比值均处于正常范围内。②严格意义的完全缓解(sCR):满足CR的标准，骨髓中未发现克隆性浆细胞，血清游离轻链的比值恢复至正常范围内。③非常好的部分缓解(VGPR):尽管在血清蛋白电泳中未检测到单克隆免疫球蛋白(M蛋白),但血清和尿液的免疫固定电泳结果均为阳性。此外，如果M水平下降超过90%,且24 h内尿液中M排放量低于100 mg,患者也符合VGPR标准。对于只能使用血清游离轻链作为可测量病变指标的患者，除了满足上述条件外，还需额外满足连续两次检测中，受累和未受累的血清游离轻链之间的差异减少超过90%。④部分缓解(PR)的标准主要包含以下几点：1)血清中M水平至少下降了50%,24 h内尿液中M排放量至少减少了90%,或24 h内尿M的排放量降至200 mg以下；2)受累和未受累的血清游离轻链之间的差异至少减少了50%;3)如果患者基线时骨髓中浆细胞比例达到或超过30%,则要求骨髓中浆细胞的数量至少减少50%;4)除上述标准外，如果患者在基线时软组织中存在浆细胞瘤，则要求可测量的病变体积(通过病变最大直径的乘积计算)至少缩小50%。⑤疾病稳定(SD):尽管无骨质病变进展或新的骨质病变形成证据，但也不满足以上四项标准。⑥疾病进展(PD)的标准包含以下几点：1)血清中的M水平上升至少25%,或者M量增加至少10 g/L;2)尿液中M水平上升至少25%;3)受累和未受累的血清游离轻链之间的差值增加至少25%,并且绝对值增加超过100 mg/L;4)骨髓中原始细胞的比例提高至少25%,且绝对值增加至少10%;5)有新的软组织浆细胞瘤病变出现；6)血液中的循环浆细胞数量增加至少50%。总缓解率为sCR、CR、VGPR和PR比率之和。(2)血清M、β2微球蛋白和乳酸脱氢酶：治疗前、治疗4个周期后，于清晨采集两组空腹状态下外周静脉血6 ml,置于离心机内进行离心处理，取上层血清，分别采用琼脂糖电泳法、免疫比浊法检测血清M、β2微球蛋白水平，试剂盒均购自上海捷门生物技术有限公司；采用速率法检测乳酸脱氢酶水平，试剂盒购自安徽大千生物工程有限公司。(3)安全性：参照美国国立癌症研究所通用毒性标准[6]对两组治疗过程中的毒副反应进行评价，主要观察周围神经病变、血小板减少症、骨髓抑制、血栓、胃肠道反应、感染发生情况，每一项毒副反应按照严重程度分为0～Ⅳ级，其中0级无任何毒副反应，Ⅰ级轻度毒副反应，Ⅱ级中度毒副反应，Ⅲ级重度毒副反应，Ⅳ级毒副反应可危及生命。(4)随访及生存：诱导治疗结束后对两组患者随访12个月，记录患者的无进展生存期和总生存期，其中无进展生存期指患者从开始使用VRD或TCD方案至疾病进展的时间，总生存期指患者自开始治疗之日起，到任何原因导致死亡的时间。

1.4统计学分析

采用SPSS25.0软件进行t、χ2检验、秩和检验；绘制Kaplan-Meier生存曲线，分析VRD和TCD方案治疗的MM患者生存结局。

2、结果

2.1疗效

治疗4个周期结束后，VRD组疾病总缓解率明显高于TCD组(82.22% vs 62.22%,sCR 2 vs 0例、CR 5 vs 6例、VGPR 18 vs 12例、PR 12 vs 10例、SD 5 vs 10例、PD 3 vs 7例；χ2=4.86,P=0.034)。

2.2血清M、β2微球蛋白和乳酸脱氢酶

治疗后，两组血清中M、β2微球蛋白和乳酸脱氢酶水平均明显下降，且VRD组明显低于TCD组(P<0.05)。见表2。

与治疗前比较：1)P<0.05

表2两组治疗前后血清M、β2微球蛋白和乳酸脱氢酶水平比较

2.3毒副反应

与VRD组比较，TCD组周围神经病变(0级37 vs 43例，Ⅰ级4 vs 1例、Ⅱ级2 vs 1例、Ⅲ级2 vs 0例)、血小板减少症(0级35 vs 42例、Ⅰ级4 vs 2例、Ⅱ级4 vs 1例、Ⅲ级2 vs 0例)、骨髓抑制(0级36 vs 42例、Ⅰ级1 vs 2例、Ⅱ级4 vs 1例、Ⅲ级4 vs 0例)、胃肠道反应(0级30 vs 38例、Ⅰ级4 vs 4例、Ⅱ级6 vs 2例、Ⅲ级5 vs 1例)和感染程度(0级36 vs 42例、Ⅰ级3 vs 3例、Ⅱ级、Ⅲ级各为3 vs 0例)明显更轻(Z=2.012,P=0.044;Z=2.146,P=0.032;Z=1.974,P=0.049;Z=2.122,P=0.034;Z=1.968,P=0.049);两组血栓分级(0级43 vs 42例、Ⅰ级1 vs 2例、Ⅱ级1 vs 1例)无显著差异(Z=0.447,P=0.655)。

2.4生存状况

随访1年期间，VRD组和TCD组的总生存率分别为88.8%(40/45)、84.44%(38/45)。经Log Rankχ2检验显示，两组无进展生存期和总生存期无显著差异(χ2=0.352、0.376,P=0.553、0.539)。见图1。

图1两组无进展生存期、总生存期生存曲线比较

3、讨论

近些年来，由于来那度胺、硼替佐米、沙利度胺等药物的应用，MM的治疗取得了较大进展，但患者整体预后仍不理想，5年生存率仅为55.6%[7]。VRD方案是欧美国家一致认可的MM一线治疗方案，具有较高的疾病缓解率，可提高MM患者生存期，但VRD方案引起的毒副反应发生率高[8]。TCD方案在MM治疗中也有一定应用，具有耐受性好、毒性反应少等优点，尤其适用于老年患者[9]。

本研究结果表明，相较于TCD方案，VRD方案可提高老年MM患者的疾病缓解率。VRD方案中包含的3种药物可分别作用于MM细胞的不同生物学途径发挥作用，其中硼替佐米作为一种蛋白酶体抑制剂，能干扰肿瘤细胞的蛋白质代谢，诱导MM细胞凋亡；来那度胺作为免疫调节剂，可改善患者机体免疫功能，增强机体的抗肿瘤效应；地塞米松作为糖皮质激素，具有抗炎和免疫抑制的双重作用，不仅能调节免疫系统，减少肿瘤细胞逃逸，还能减轻MM细胞引起的炎症反应，有助于抑制MM细胞增殖[10]。此外，有研究指出，地塞米松在MM治疗中的作用不仅仅局限于其直接的抗炎和免疫抑制作用，还能够增强其他药物疗效，如硼替佐米、来那度胺等[11]。一方面，地塞米松可影响细胞周期和凋亡途径，增加MM细胞对硼替佐米和来那度胺的敏感性，提高二者对MM细胞的杀伤能力；另一方面，地塞米松可通过抑制炎症反应、阻碍血管生成等方式影响肿瘤微环境，为硼替佐米和来那度胺提供更好的药物作用环境，提高二者的抗肿瘤活性，从而促进患者疾病缓解[12]。而TCD方案中的沙利度胺为免疫调节剂，虽能对MM细胞产生一定的抑制作用，但其效果可能不如来那度胺。从药物结构方面分析，来那度胺是沙利度胺的衍生物，二者的化学结构存在一定差异，从而影响了这两种药物治疗MM的疗效。此外，来那度胺具有更强的抗肿瘤活性，其作用机制包括免疫调节、抑制血管生成、诱导肿瘤细胞凋亡等；而沙利度胺则主要起到免疫抑制作用。因此，来那度胺治疗MM的疗效要优于沙利度胺，同时这也是VRD方案治疗老年MM过程中疾病缓解率高于TCD方案的关键原因[13]。

M、β2微球蛋白是MM诊断、监测及疗效评估的重要检测指标，二者水平变化可反映MM进展及预后。乳酸脱氢酶广泛分布于心肌、肝肾脾等重要脏器及红细胞、白细胞中，当机体患有恶性肿瘤、血液性疾病时，该指标可明显升高。本研究结果表明，相较于TCD方案，VRD方案可更明显地改善老年MM患者的血液学指标。原因可能为VRD方案中硼替佐米解除了机体免疫抑制的微环境、降低肿瘤负荷，来那度胺抑制肿瘤细胞增殖、对免疫细胞产生协同激化作用，而地塞米松增强硼替佐米和来那度胺的抗肿瘤效应有关，因此能有效抑制疾病进展，降低血清M、β2微球蛋白和乳酸脱氢酶水平。

化疗药物常引起周围神经病变、血小板减少症、骨髓抑制等毒副反应，如不能对上述反应进行有效控制，可降低MM患者的耐受性，直接影响治疗效果。在毒副反应分析中，本研究结果表明，与VRD方案相比，TCD方案在减轻老年MM患者毒副反应方面具有明显优势。分析原因可能有以下两点：①TCD方案中的药物作用机制较温和，对于老年患者或不能耐受强化疗的患者来说，TCD方案更注重控制疾病进展而非杀灭肿瘤细胞，因此能在一定程度上降低毒副反应分级[14]。②TCD方案中的沙利度胺和环磷酰胺治疗剂量经过了适当调整，低剂量的沙利度胺与其他化疗药物联合，能减轻对患者中枢神经系统的影响，多数老年患者能够耐受，因此能有效预防周围神经病变的发生；同时环磷酰胺的剂量也被控制在较低范围内，能在一定程度上降低患者骨髓抑制和胃肠道反应分级[15]。顾炎等[16]报道，TCD化疗方案治疗MM过程中引起的周围神经病变和带状疱疹发生率明显低于硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松方案。潘鹏吉等[17]进一步分析了上述两种方案治疗初治MM的安全性，发现TCD方案能在降低MM患者毒副反应发生风险、提高治疗耐受性方面具有明显优势。由此看出，TCD方案治疗MM具有良好的安全性。而本研究中VRD方案治疗MM毒副反应明显可能与硼替佐米的神经毒性反应和来那度胺的血液毒性有关，一方面硼替佐米可直接作用于神经系统，影响神经纤维传导功能，从而导致患者出现周围神经病变。另一方面来那度胺作为一种免疫调节剂，可能会产生一定的血液毒性，导致患者出现中性粒细胞减少、血小板降低等情况，从而增加毒副反应发生风险[18]。因此，相较于VRD方案，TCD方案可有效降低老年MM患者的毒副反应分级。最后，本研究随访观察了VRD和TCD方案治疗老年MM的远期疗效与上述分析不符，考虑可能与本研究样本量有限、随访时间较短等因素有关，具体还有待今后进一步分析。

参考文献:

2况小红,童浩,代明辉,等.全球多发性骨髓瘤发病和死亡现状及其与人类发展指数的关系[J].现代肿瘤医学,2021;29(2):302-6.

3王文秀,毕静怡,温磊,等.来那度胺联合硼替佐米及地塞米松治疗初治多发性骨髓瘤单中心100例连续病例的回顾性分析[J].中华内科杂志,2022;61(5):531-6.

4秦英,高莉,郑丽飞,等.硼替佐米与沙利度胺方案治疗多发性骨髓瘤的临床疗效及对肾功能的影响[J].中国药物与临床,2022;22(2):118-22.

5中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会,中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)[J].中华内科杂志,2020;59(5):341-6.

文章来源:吴晓,顾玲,陈锦豪.VRD与TCD化疗方案治疗老年多发性骨髓瘤效果对比[J].中国老年学杂志,2024,44(16):3876-3879.