结直肠癌是常见的消化道肿瘤，在全球范围内，其死亡率在恶性肿瘤中排在第二位[1],我国作为转型中国家，结直肠癌发病及死亡率呈逐年上升趋势，2020年我国结直肠癌的死亡人数占全球的30.6%[2,3] 。且结直肠癌发病逐渐年轻化，全球早发性结直肠癌(<50岁)占结直肠癌的10%,发病率逐渐上升[4]。而晚期结直肠癌预后较差，疾病负担严重[2]。病理检查是结直肠癌诊断的金标准，早期肠镜检查可有效的降低结直肠癌的死亡率[5]。因我国人口基数大，地区发展不均衡，肠镜筛查并未完全普及，且对于无症状人群，侵入式肠镜检查也并未被广泛接受，因此，探寻一些方便快捷、经济成本相对较低的方式对 结直肠癌进行早期筛查尤为重要。

在临床中，我们发现胆囊息肉与结直肠息肉并存的情况较多，二者均是突向腔内的隆起性病变，且存在恶性可能或恶变为癌的风险，B超是胆囊疾患的首选检查且其覆盖率高。近几年来，肿瘤微环境与肿瘤的关系也倍受关注[6,7],炎症是肿瘤微环境中一个重要组分，而血常规检测是一个方便、快捷地反映人体部分炎症微环境的指标，很多研究证实血常规炎症指标与肿瘤的进展及预后有关[8,9]。因此，本研究通过分析胆囊疾患及血常规这类简单易得的临床数据与结直肠癌及其病理分期等的关系，以期发现一些有诊断价值的指标，为初步筛查结直肠癌高风险人群提供线索，进行针对性的肠镜检查，从而提高结直肠癌的检 出率，降低死亡风险。

1、资料与方法

1.1 研究对象

本研究采用回顾性研究分析，选取2021年4月至2022年8月于我院就诊 并诊断为结直肠癌的患 者。纳入标准：①完善腹部B超及电子结肠镜，其肠镜病理结果提示结直肠癌；②病史、检验资料、B超、肠镜、病检等临床资料完整，可查阅；③既往胆囊切除术患者为10年前及以上完善胆囊切除术，且该术时肠镜未见异常。排除标准：①既往结直肠肿瘤病史或有结直肠手术史；②其他系统肿瘤病史；③炎症性肠道疾病史；④家族性腺瘤性息肉病癌变或林奇综合征病史；⑤肠道准备不良导致不完全结肠镜检查者。最终共纳入符合条件的结直肠癌患者145例，其中男性83例，女性62例，年龄范围32～87岁，平均年龄62岁。并根据肠镜病理结果分为早期结直肠癌组和进展期结直肠癌组，其中早癌组65例，进展癌组80例。

取同期于医院进行健康体检的人群，纳入标准：①有完整的临床检验资料、腹部B超、电子结肠镜等结果；②完整的肠镜检查为阴性，未发现明显异常；③既往胆囊切除术患者为10年前及以上完善胆囊切除术，且该术时肠镜未见异常。排除标准：①既往肠道疾病史；②既往恶性肿瘤、血液系统疾病、自身免疫性疾病史；③临床检验资料等体检结果有明显异常。最终共纳入186例肠镜结果无明显异常的人群作为对照组，其中男性87例，女性99例，年龄范围18～90岁，平均年龄52岁。所纳入研究对象分析前均匿名，本研究经我院伦理委员会批准，符合伦理委员会所制定的伦理学标准。

1.2 研究方法

收集并记录研究对象的一般情况(性别、年龄、民族、身高、体重)、既往史(吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史或空腹血糖异常、胆囊切除史);结直肠癌患者在入院次日、体检者在体检当日完善外周血血常规检测，并记录中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血小板计数，计算出体质量指数(body mass index, BMI)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio, PLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(monocyte-to-lymphocyte ratio, MLR)、系统免疫炎症指数(systemic immune inflammation index, SII),计算方法为BMI=体重(kg)/身高(m)2,NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，PLR=血小板计数/淋巴细胞计数，MLR=单核细胞计数/淋巴细胞计数，SII=中性粒细胞计数×血小板计数/淋巴细胞计数。对两组空腹腹部B超中胆囊切除与否、胆囊息肉/结石情况包括单/多发、大小(多发则记录最大者直径)及结直肠癌组肠镜中肿物发生的部位、单/多发、大小及病理结果(多发则记录病变等级最高、恶性程度最高的肿物情况)进行统计。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0统计学软件进行统计分析，首先检测计量资料的正态性及方差齐性，组间差异比较用 Mann-Whitney U检验，用中位数和四分位数间距表示；计数资料组间比较采用卡方检验或Fisher确切检验，用阳性例数(百分比)表示；绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线检测各指标的诊断效能，分析计量资料的最佳截断值，并以此将其转化为二分类资料，一同纳入二元Logistic单因素及多因素回归分析，探索结直肠癌发生的独立危险因素。

2、结果

2.1 炎症指标及胆囊疾患在各组间的情况

结直肠癌组血常规四项炎症指标NLR、PLR、MLR、SII水平均明显高于健康人组，均有明显统计学差异(P≤0.001)。于胆囊情况而言，结直肠癌组患有胆囊息肉的比例明显高于健康人组，差异有统计学意义(P<0.001),而胆囊结石及胆囊切除术后状态的比例在两组之间差异则无明显统计学意义(P>0.05)(表1)。

2.2 炎症指标水平及胆囊息肉发生情况在不同结直肠癌分组中的差异

2.2.1 血常规炎症指标的差异

在早期结直肠癌和进展期结直肠癌两组中血常规炎症指标的差异较明显，具体表现为进展期结直肠癌组的NLR及SII水平比早期结直肠癌组高，差异均具有统计学意义(P≤0.001)。患结直肠癌的男性患者较女性患者具有更高的MLR水平(P<0.001),且患者肿瘤发生在结肠部位比发生在直肠的MLR水平更高，差异具有统计学意义(P=0.027)(表2-3)。

表1 结直肠癌组和健康人组的临床资料比较

表2 不同分组结直肠癌的NLR、PLR水平差异 M(P25,P75)

表3 不同分组结直肠癌的MLR、SII水平差异 M(P25,P75)

2.2.2 胆囊息肉患病的差异

根据结直肠癌的发生部位分为结肠组和直肠组，结肠组的胆囊息肉发生率为34.9%,高于直肠组(19.4%),二者间具有统计学差异(P<0.05)。而 根据结直肠癌进展分为早癌组及进展癌组，二组之间胆囊息肉的发生 率(早癌组为23.1%,进展癌组为32.5%)则无明显统计学差异(P>0.05)(图1)。

2.3 炎症指标及胆囊息肉对结直肠癌的诊断价值

以结直肠癌患者为疾病组，健康人组为对照组，绘制ROC曲线，结果示血常规炎症指标对结直肠癌的诊断均有一定的价值，其中SII的曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.798,比NLR、PLR、MLR高，且SII的敏感度高于其余三项炎症指标；把胆囊息肉联合SII诊断结直肠癌时，其AUC优于单项检测，为0.814,对预测结直肠癌的发生 有较好的准确性，此时其敏 感度和特异度分别为82.10%和64.00%(图2、表4)。

2.4 临床指标对结直肠癌发生的单因素和多因素二元Logistic回归分析

将研究对象的一般资料(如性别、年龄、民族、BMI)及既往史(如吸烟、饮酒等)结合炎症指标及胆囊疾患情况进行单因素Logistic回归分析，其中根据ROC曲线的最佳截断值将血常规炎症指标转化为定性资料，并将P<0.1的指标纳入多因素回归分析，结果提示男性(OR=3.636,95%CI:1.873～7.042)、≥50 岁的人群(OR=3.942, 95%CI:1.903～8.165)、高NLR(>1.995)水 平(OR=2.643,95%CI:1.324～5.276)、高SII(>443.975)水平(OR=3.471,95%CI:1.574～7.655)及 患胆囊息肉(OR=2.940,95%CI:1.398～6.181)、患 胆囊结石(OR=3.303,95%CI:1.145～9.531)对结直肠癌发生的影响有统计学差异(P<0.05),是结直肠癌发生的重要因素(表5)。

图1 不同分组结直肠癌的胆囊息肉患病率比较   

图2 各指标单独及联合检测对结直肠癌诊断的ROC曲线   

2.5 胆囊息肉的病理情况与结直肠癌的关系分析

经上述研究分析，可知胆囊息肉的有无与结直肠癌的发生及所发生的位置之间的关系存在差异，现进一步分析胆囊息肉的病理状态即胆囊息肉的单发/多发、息肉的大小与结直肠癌的关系，结果示：与健康人组相比，结直肠癌组胆囊息肉数量更多且其直径更大(≥5 mm)的比例更高，差异有明显统计学意义(P均<0.001)。在结直肠癌中，胆囊息肉的单发/多发与结直肠癌发生的部位之间存在差异(P<0.05),结肠组 胆囊息肉多发的比例较直肠组 更高(31.33%>16.13%),而胆囊息肉的大小与结直肠癌发生的部位之间的差异则无统计学差异(P>0.05)(表6)。

表4 各指标单独及联合检测对结直肠癌的诊断价值

表5 结直肠癌发生的相关因素二元Logistic回归分析

表6 胆囊息肉的病理情况与结直肠癌的关系分析n(%)

3、讨论

肿瘤微环境与肿瘤的发生发展关系密切[10,11,12,13],其包括肿瘤细胞、免疫细胞及多种炎症细胞等[14],不同类型、不同阶段的肿瘤可在肿瘤微环境的作用下分泌细胞因子及炎症介质[15],这是一个复杂的过程，包括免疫反应、免疫逃逸、炎症等，能促进或抑制肿瘤的生长，并与肿瘤的预后相关。把肿瘤微环境中的炎症情况与外周血中炎症标志物直接等同比较是不严谨的，但有研究发现肿瘤微环境中的一些细胞因子可以在外周血液中检测到[16];在胰腺癌患者中，术前外周血中高NLR水平与组织中肿瘤浸润性中性粒细胞高表达有关[17]。且肿瘤微环境促癌并不只发生在局部，细胞因子等相关促癌介质可通过血液循环等远距离发挥作用，从而支持肿瘤的转移[18]。因而外周血相关标志物可以作为肿瘤微环境的部分反映，一定程度上可用作于肿瘤的预测、预后及治疗管理。

在本研究中，结直肠癌组的NLR、PLR、MLR、SII水平比健康人组高，进行ROC曲线分析提示NLR、PLR、MLR、SII对结直肠癌的诊断有一定的价值，其中SII的AUC明显高于其余三项，且其敏感度(74.50%)及特异度(69.40%)均处于四项炎症指标中较高水平，这可能与SII是中性粒细胞、血小板、淋巴细胞三项结合而成的指标，比其余两项结合的更能反映炎症环境有关。进行回归分析提示高水平的NLR、SII是结直肠癌的发生的危险因素，因此NLR、SII水平越高，罹患结直肠癌的风险可能越大；且我们还发现NLR及SII水平在 早期结直肠癌和进展期结直肠癌间存在差异，提示NLR与SII水平或许可以用来评估结直肠癌的进展，一些学者的研究也证 明NLR水平与结直肠癌的分期呈正相关[19,20]。

炎症在结直肠癌的发生及异型增生中起着重要作用[14]。炎症可诱导DNA的损伤和突变，研究表示损伤的DNA又可通过细胞毒性引起细胞凋亡、衰老等促进炎症反应[21],二者互相作用，介导肿瘤的发生及进展。有一些学者研究证实NLR、PLR、SII水平与结直肠癌患者的预后紧密相关[22,23],而本研究提示炎症指标与结直肠癌的发生及进展关系密切。中性粒细胞是天然的免疫细胞，其可产生趋化因子和生长因子从而促进癌细胞的增殖及转移[24]。淋巴细胞作为反映机体免疫功能的指标，在肿瘤微环境中起着关键作用。免疫系统发挥着抗肿瘤及促肿瘤的作用[25,26],大体可分为三个阶段，即对抗、平衡、逃逸，持续且长期的免疫刺激可促进细胞变异，如DNA甲基化等，改变其遗传性质，促进肿瘤的发生发展[27],且免疫逃逸已被认为是肿瘤的标志之一，其特征为肿瘤细胞的增殖及转移[28,29]。单核细胞可分化为巨噬细胞，而肿瘤相关的巨噬细胞在肿瘤微环境中对于肿瘤的发生及转移起着重要作用[30,31],外周血单核细胞计数可反映巨噬细胞的活性[32]。血小板在止血、修复血管中起着重要作用，在肿瘤微环境中，血小板可通过释放血管表面生长因子促血管生成，从而促进肿瘤的发生进展，且血小板产生的趋化因子和细胞因子等可诱发促进癌症相关的炎症[33]。ISHIZUKA等人分析了453例接受手术的结直肠癌患者，提示术前血小板计数升高(>300×109/L)与不良预后独立相关[34]。将炎症细胞结合起来，例如NLR、PLR、MLR、SII等，比起单一指标，可能相对更全面地反映体内肿瘤微环境失衡情况。NLR可反映人体急慢性炎症反应及获得性免疫两方面之间的平衡，NLR的改变提示免疫环境的紊乱[35]。微环境内高SII水平更有利于癌症发生、进展和转移[8,36]。

胆囊疾病与结直肠肿瘤关系的研究可以追溯至1978年[37],其后二者之间的关系及机制就被广泛研究，但是研究结果不一[38,39,40];本研究提示胆囊息肉的发生在健康组和结直肠癌组间存在差异，且进行多因素分析胆囊息肉是结直肠癌发生的危险因素，结直肠癌组胆囊息肉数量相对更多，且其直径更大，HONG等人进行大型横断面研究示结直肠肿瘤与胆囊息肉密切相关，大肠肿瘤的患病率随胆囊息肉大小的增加而增加，尤其是≥5 mm的胆囊息肉[40]。首先胆囊与肠道在胚胎时期有共同的起源，均来自于内胚层[41],这可能是二者联系的基础，其次胆囊息肉和结直肠肿瘤具有共同的危险因素，如肥胖、脂代谢异常及高龄等[42,43]。且胆囊息肉的存在可导致胆囊的功能及动力学降低，从而使胆汁酸代谢失调及其抗菌作用降低[44]。胆汁酸的代谢紊乱及暴露可能是潜在的致癌机制。胆汁酸一定程度上属于肠道免疫调节剂，正常情况下，胆汁酸可通过激活G蛋白偶联胆汁酸受体5(G protein-coupled bile acid receptor 5,TGR5)、法尼酯衍生物 X 受体(farnesoid X receptor, FXR)这两种重要的胆汁酸受体减轻肠道异常免疫反应，抑制炎性细胞因子的分泌[45]。当胆汁酸代谢失调时，TGR5和FXR等物质的异常激活及信号传导发生紊乱时，可在肠道中作为信号分子激活促癌信号通路，促进肿瘤细胞发生发展，增强肿瘤转移和侵袭能力，抑制肿瘤细胞凋亡[46]。肠道是人体组织中微生物数量最多且丰度最高的器官，肠道微生物菌群紊乱与结直肠癌的发生也密切相关，有研究提示胆囊息肉患者中小肠细菌过度生长的情况更普遍[47],小肠细菌过度生长是肠道微生物生态失调最常见的形式之一；微生物菌群失调可影响宿主的免疫功能及释放肠毒素等促进结直肠癌的发生[48]。

本研究在排除混杂因素后，胆囊结石也是结直肠癌发生的重要因素，这与目前其他的研究相似[49],这或许与胆囊结石存在影响胆囊的功能有关，进而导致胆汁酸代谢紊乱，有研究提示胆囊结石患者的血浆中次级胆汁酸水平高于健康人组[44]。胆囊结石与肠道肿瘤的关系在众多学者的研究中结果不一[50],而众所周知，胆囊结石的发生及性质与饮食关系密切[51] ,不同国家及地区的饮食习惯及生活方式均存在差异，这有可能是造成上述研究结果不同的原因之一。而本研究中胆囊切除术后状态与结直肠癌的发生无关，这与CHEN等人的研究一致[52]。

本研究提示不同位置的结直肠癌中胆囊息肉的发生存在差异，结肠癌的胆囊息肉发生率高于直肠癌，且结肠癌中多发性胆囊息肉更普遍。QU等人的研究中提示近端结肠组中胆囊息肉存在的比例高于远端结肠组和直肠组[53]。首先，不同解剖位置的肠道在微生物群、组织学特征及分子机制上均存在显著差异，且淋巴回流、血供等方面均有不同[54,55]。其次，胆囊息肉的存在可影响胆汁酸的代谢，而结肠作为胆汁酸到达的第一个部位，特别是近端结肠，是胆汁酸及一些代谢产物暴露最多的部位，而与之相比，直肠中暴露的更少。而胆汁酸代谢紊乱及暴露也可导致肠道酸碱平衡失调，进一步破坏肠道微生物环境[56],多种致癌因素互相协同作用。当然也还需更多的研究进一步分析。

现如今通过内镜窄带成像技术进行JNET分型可用于筛查结直肠肿瘤，评估其良恶性及分期。研究显示JNET分 型诊断早期结直肠癌的灵敏度和特异度 分别为61.9%、82.8%,诊断进展期结直肠癌为55.9%、99.8%[57]。本研究对结直肠癌患者SII与胆囊息肉二者联合绘制ROC曲线，AUC为0.814,高于单项炎症指标，其灵敏度为82.10%,特异度为64.00%,灵敏度显著高于内镜分型。并且血常规及腹部B超属于常规检查，各级医院均可开展，具有低成本普适的优点，或许可作为结直肠癌早筛的潜在手段，指导进一步检查及诊疗。

目前国内外关于炎症指标、胆囊疾患与结直肠肿瘤之间的关系研究很多，大多是关于炎症指标与结直肠癌预后[32,58],及胆囊疾患与结直肠息肉的关系[59,60],大部分研究证明了炎症指标或胆囊息肉与结直肠肿瘤相关，本研究首次将胆囊息肉与血常规炎症指标联合分析其与结直肠癌的关联。此外，本文研究胆囊切除术后状态与结直肠癌的关系时，纳入10年前及以上完善胆囊切除术，且行该术时肠镜未见异常的研究对象，相对地降低了既往胆囊息肉或结石等情况对结直肠癌发生的影响；本研究还提出了胆囊息肉、血常规炎症指标与早期结直肠癌和进展癌之间的关系，发现进展癌组的NLR、SII水平明显高于早癌组，而胆囊息肉情况在二者之间无差异。但本研究还存在一定局限性：该研究是单中心回顾性分析，数据均来源于同一医院住院患者及体检对象，样本量较少且数据来源单一，统计效能相对较低；且没有明确胆囊息肉的病理情况。

综上所述，高水平的NLR和SII与结直肠癌存在相关性，胆囊息肉和胆囊结石是结直肠癌发生的重要因素，胆囊息肉联合SII对初步筛查结直肠癌高风险人群有一定的参考价值。血常规检测及腹部B超检查方便快捷，价格便宜，且广大群众更易于接受，检查覆盖率高，未来可优化设计，扩大样本，进一步研究分析，深入探讨炎症指标及胆囊疾患与结直肠肿瘤发生及进展的关系及机制，为结直肠肿瘤的预防及治疗提供更多的机会。

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文章来源:李琰,南琼,陈紫红,等.炎症指标､胆囊息肉与结直肠癌的相关性分析[J].现代肿瘤医学,2024,32(10):1847-1854.