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直肠癌患者新辅助放疗敏感性的影响因素

2024-08-19 44 上传者：管理员

摘要：目的分析直肠癌患者新辅助放疗敏感性的影响因素。方法选取接受新辅助放疗的60例直肠癌患者，采用直肠癌消退分级(RCRG)评估患者对新辅助放疗的敏感性，并按照其放疗敏感性分为敏感组(n=28)与不敏感组(n=32)。比较2组患者核基质结合区结合蛋白1(SATB1)表达强度及临床病理特征间的差异。应用Logistic回归分析直肠癌新辅助放疗不敏感的独立影响因素。结果 2组患者间年龄、性别、神经侵犯、肿瘤分期比较，差异无统计学意义(P>0.05);2组患者肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度、淋巴结转移情况、肿瘤侵犯管腔周径、SATB1表达强度比较，差异有统计学意义(P<0.05)。Logistic回归分析发现，SATB1高表达、有淋巴结转移是直肠癌新辅助放疗不敏感的独立影响因素(P<0.05)。结论对新辅助放疗敏感性不同的直肠癌患者在肿瘤分化程度、肿瘤浸润程度、合并淋巴结、肿瘤侵犯管腔周径、SATB1表达强度方面均存在差异，SATB1高表达、有淋巴结转移是直肠癌新辅助放疗不敏感的独立影响因素。

关键词：
敏感性
新辅助放疗
核基质结合区结合蛋白1
消化道恶性肿瘤
直肠癌
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直肠癌是较为常见的消化道恶性肿瘤，对于中低位直肠癌患者，主要采取手术治疗方法，病灶完全切除手术是首选方法也是达到直肠癌根治性治疗的唯一方法，且能取得较好预后，极大改善患者5年生存期[1]。但由于直肠癌的早期隐匿性，多数患者确诊时已至中晚期，行全直肠系膜切除手术后仍有较大概率复发，严重影响治疗效果及患者预后[2]。新辅助放疗是在传统术后放疗技术基础上发展的新型治疗方法，又称为术前放疗，在行切除手术前进行局部或全身放疗可提高手术效果并降低术后复发率[3]。大量既往研究已证实该技术对乳腺癌等恶性肿瘤有良好的治疗效果[4]。目前，已有学者开展新辅助放疗对直肠癌患者的研究，研究结果表明其对部分直肠癌患者应用良好，但仍有部分患者接受新辅助放疗后病情无明显改善，甚至可能因此延误手术时机，造成不良后果[5]。究其原因在于不同患者对新辅助放疗的敏感性存在较大的差异，因此探讨直肠肿瘤新辅助放疗敏感性的机制从而针对性制定治疗方案有着重要临床意义。核基质结合区结合蛋白1(SATB1)是一种结合蛋白质，是染色质高级结构的基础组成，近年来其在恶性肿瘤中作用的研究备受关注[6],孟文建等学者研究表明其与直肠癌肿瘤进展以及复发密切相关，除此外还与肿瘤对放化疗的反应性相关[7]。基于此，为区分直肠癌新辅助放疗的有效群体，提高临床对直肠癌的治疗效果，本研究主要分析直肠癌患者新辅助放疗敏感性的影响因素。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月至2022年12月在我院接受新辅助放疗的60例直肠癌患者进行研究。纳入标准：①经病史采集、临床诊断、直肠指诊、影像学检查综合诊断为直肠癌，且符合《中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)》中相关标准；②在我院接受新辅助放疗；③临床分期为Ⅱ～Ⅲ期患者；④肿瘤距肛缘2～8 cm; ⑤年龄≥18岁；⑥放疗前接受病理活检患者；⑦卡式功能状态评分(KPS)≥60分。排除标准：①放疗禁忌证患者；②有手术史与放疗史患者；③有凝血功能障碍患者；④合并心肝肾或其他重大疾病患者。本研究经由我院医学伦理会审核批准，所有患者均知情同意。男性36例，女性24例；年龄26～71岁，平均(52.37±8.52)岁；肿瘤分期Ⅱ期21例，Ⅲ期39例；有神经侵犯5例，无神经侵犯55例；肿瘤分化程度：低分化16例，中分化26例，高分化18例；肿瘤浸润深度：T1～T227例，T3～T433例；有淋巴结转移31例，无淋巴结转移29例；肿瘤侵犯管腔周径：<1/4 32例，≥1/4 28例。

1.2 方法

1.2.1 资料收集

患者入院后收集性别、年龄等一般资料，放疗前行病理活检，分析患者有无神经侵犯、肿瘤分期、肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度、有无淋巴结转移情况、肿瘤侵犯管腔周径。

1.2.2 SATB1表达强度的检测

将病理活检组织石蜡包埋，使用显微薄片切片机切成5 μm的切片，切片常规脱蜡至水，双氧水浸泡10 min后使用缓冲液冲洗3次，5 min/次。放入沸水中煮沸5 min, 再保温10 min修复抗原。等待自然冷却后使用缓冲液冲洗3次，5 min/次。冲洗完毕加入正常羊血清工作液37 ℃封闭10 min, 再添加适当比例稀释的兔抗-SATB1 单克隆抗体(1∶250),放入4 ℃冰箱中恒温过夜。使用缓冲液冲洗3次，5 min/次。滴加酶标二抗，室温下孵育30 min。使用缓冲液冲洗3次，5 min/次。滴加DAB显色2～10 min, 显微镜下观察如有棕黄色沉淀则用清水冲洗，终止反应。使用苏木精复染3～5 min, 盐酸酒精分化1～2 s, 常规脱水，透明，干燥，封片。按照免疫反应得分，根据细胞核染色程度和切片细胞染色百分率进行评分。细胞核染色程度：无染色计0分，淡染色计1分，中染色计2分，强染色计3分。细胞染色百分率：随机选取视野，着色细胞比例为0计0分，着色细胞比例<25%计1分，着色细胞比例25%～50%计2分，着色细胞比例>50%计3分。总评分为上述两项的乘积，0分为阴性，1～2分为弱阳性，3～6分为中阳性，7～9分为强阳性。将0～2分作为低表达，3～9分作为高表达。

1.2.3 新辅助放疗敏感性

采取直肠癌消退分级标准进行分级。Ⅰ级：放疗效果良好，肉眼难见病灶或极小病灶，镜下癌细胞全消灭或少量残存；Ⅱ级：肉眼可见病灶，镜下明显纤维化；Ⅲ级：肉眼见无明显变化，镜下无纤维化或极少纤维化。将Ⅰ～Ⅱ级作为敏感，Ⅲ级作为不敏感。

1.3 统计学方法

本研究选用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，计量资料行正态性检验，均符合正态分布，采用

表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。应用Logistic回归分析直肠癌新辅助放疗不敏感的独立危险因素，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 患者对放疗的敏感性与临床病理特征的关系

60例患者最终对放疗的敏感性Ⅰ级16例，Ⅱ级12例，Ⅲ级32例。按照其放疗敏感性分为敏感组(n=28)与不敏感组(n=32)。2组患者间年龄、性别、神经侵犯、肿瘤分期比较，差异无统计学意义(P>0.05);2组间患者肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度、淋巴结转移情况、肿瘤侵犯管腔周径、SATB1表达强度比较，差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

2.2 直肠癌新辅助放疗敏感性Logistic回归分析

以单因素分析中有差异变量作为自变量，赋值见表2。以患者是否对新辅助放疗敏感进行分析(赋值：否=0,是=1)。Logistic回归分析发现，SATB1高表达、有淋巴结转移是直肠癌新辅助放疗不敏感的独立影响因素(P<0.05),见表3。

表1 60例患者对放疗的敏感性与临床病理特征的关系(例，%)

表2 赋值方式

3、讨论

直肠癌近年来发病率及死亡率一直位居恶性肿瘤前列，且仍有上升趋势。造成直肠癌患者死亡率高的主要原因是确诊时间晚，肿瘤浸润过深、发生转移[8]。对于直肠癌患者，手术治疗方法是首选且唯一的根治性治疗方法，即完整切除直肠系膜、原发肿瘤、区域性淋巴结等，过往研究证实经手术治疗后可有效降低复发率，患者预后较好[9]。但是手术治疗方式的局限性在于中晚期直肠癌患者肿瘤细胞已发生扩散、转移，即使行根治性手术治疗也会因远端转移严重影响无病生存期及总生存期[10]。在该背景下，直肠癌新辅助放疗治疗方法被提出，美国国家综合癌症中心发布的直肠癌指南中推荐对中晚期直肠癌患者行新辅助放疗[11]。新辅助放疗的主要作用是在行手术治疗之前通过消灭微小转移病灶、缩小肿瘤达到术前降期效果，从而提高手术治疗效果，降低患者术后复发率，从而改善患者生存期[12]。目前新辅助放疗应用的难点在于不同患者对放疗敏感性存在的较大差异导致疗效差异过大，部分患者在治疗后会达到术前预期的降期效果，部分患者无明显改善甚至肿瘤增大，导致手术时机延误[13]。因此，早期对患者进行筛选，从而针对性制定治疗方案极为重要，但目前对于新辅助放疗敏感性尚无检测方法。有学者研究表明，SATB1与肿瘤中1000余个基因的表达相关，而其特殊表达机制可能抑制放疗效果，使之呈现出放疗不敏感[14]。基于此，我院分析直肠癌患者新辅助放疗敏感性的影响因素。

表3 老年脑血管病住院患者营养风险影响因素的Logistic回归分析

本研究结果显示，34例SATB1呈中、高表达患者中仅5例患者对新辅助放疗敏感，占比为14.71%。26例SATB1呈阴性、弱表达患者中仅3例患者对新辅助放疗不敏感，占比为11.54%,回顾临床资料分析进行单因素分析发现，2组间患者肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度、淋巴结转移情况、肿瘤侵犯管腔周径、SATB1表达强度比较，差异有统计学意义。这提示了放疗敏感性可能还与患者肿瘤临床分期有关。在一份关于乳腺癌患者SATB1表达强度的研究中，乳腺癌患者临床分期越晚则患者SATB1表达越强。该学者认为SATB1表达越强肿瘤的侵袭性与转移性则越强，且可能是导致患者放疗抵抗的原因[15]。国内学者李彦等[16]研究报道直肠癌患者中SATB1表达水平与患者预后相关，SATB1高表达患者预后不佳。这均与本研究结果相似，SATB1高表达患者新辅助放疗不敏感，则致预后不佳。然而对于其机制尚无明确定论。但研究结果提示SATB1可能是通过肿瘤分化、浸润深度、淋巴结转移来影响放疗敏感性。因此，推测其原因为：新辅助放疗中DNA是其重要靶点，DNA的损伤与修复是新辅助放疗敏感性的影响因素之一。肿瘤中部分DNA的修复与损伤相关基因，也是SATB1调控靶基因，例如DNA损伤相关的损伤诱导转录因子4、复制因子C4等。新辅助放疗可诱导基因表达，从而导致细胞消亡，而在放疗过程中的极其复杂的DNA生物学反应中SATB1的靶基因调节机制调控了下游靶基因，干预了肿瘤相关蛋白进行表达，增加了促癌基因活性，降低抑癌基因活性，从而影响了患者肿瘤细胞对放疗的敏感性。进一步对单因素分析中有差异变量进行Logistic回归分析发现，SATB1高表达、有淋巴结转移是直肠癌新辅助放疗不敏感的独立影响因素，进一步证实了SATB1的表达与直肠癌患者新辅助放疗敏感性密切相关。马博等[17]学者研究表明SATB1呈阳性、强阳性表达患者，肿瘤多为低分化伴随淋巴结转移，且会增加术后复发风险并影响患者生存期，这可能与SATB1高表达患者的神经侵犯、脉管侵犯相关，导致复发率升高。然而本研究纳入患者较少，未能进一步深入探讨患者生存期，这也是本研究的局限所在。

综上所述，对新辅助放疗敏感性不同的直肠癌患者在肿瘤分化程度、肿瘤浸润程度、合并淋巴结、肿瘤侵犯管腔周径、SATB1表达强度方面均存在差异，SATB1高表达、有淋巴结转移是直肠癌新辅助放疗不敏感的独立影响因素。

参考文献:

[1]王露尧,张鹭鹭.中国结直肠癌发病和死亡情况及防控策略[J].解放军医院管理杂志,2021,28(12):1195-1197.

[2]许峰铭,吴国聪,孙丽婷,等.经肛全直肠系膜切除治疗中低位直肠癌术后吻合口失败的发生及危险因素分析[J].腹部外科,2022,35(6):434-440.

[7]孟文建,王自强,于永扬,等.SATB1在直肠癌新辅助放疗中的作用[J].中华结直肠疾病电子杂志,2018,7(6):523-530.

[16]李彦,潘烽平,彭勃,等.SATB1介导上调Snail/Slug信号通路促进直肠癌上皮间充质转化影响肿瘤预后分析[J].浙江临床医学,2021,23(5):630-633.

[17]马博,周军,李建刚,等.SATB1､CBX7表达预测结直肠癌患者术后复发的价值[J].中国现代医学杂志,2022,32(20):90-95.

文章来源:王鹏飞,钱玉红,张慧敏.直肠癌患者新辅助放疗敏感性的影响因素[J].实用癌症杂志,2024,39(08):1321-1324.