肠道微生物群是指生活在人胃肠道的微生物群落，由细菌、古细菌、真菌、病毒、噬菌体等组成。人体肠道优势细菌为厚壁菌门、拟杆菌门、变形杆菌门和放线菌门细菌，其中厚壁菌门和拟杆菌门占主导地位。厚壁菌门主要包括乳酸菌以及梭菌属，拟杆菌门包括拟杆菌属、普雷沃氏菌属以及卟啉单胞菌属等，放线菌门主要是双歧杆菌属[1]。

肠道菌群与免疫系统之间联系紧密。肠道菌群在促进免疫系统的发育，调控免疫系统功能(包括免疫屏障、固有免疫以及适应性免疫),以及维持免疫系统的炎症和抗炎反应之间的平衡中起重要作用。此外，肠道微生物群塑造了肠道功能、局部和全身免疫反应，以及包括认知和情绪在内的中枢神经系统功能[2]。肠道菌群紊乱以菌群的多样性和组成改变，以及病原体增加为特征。神经系统自身免疫性疾病是一类由免疫系统异常攻击和损害神经系统组织和细胞，导致多种复杂神经系统症状的疾病。这些疾病发病机制多种多样，包括多种类型，如多发性硬化(multiple sclerosis, MS)、视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)、自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis, AE)、重症肌无力(myasthenia gravis, MG)等。自身免疫性疾病的发生常常伴随着肠道菌群紊乱以及微生物代谢产物异常。当肠道微生态失衡导致免疫稳态无法维持时，可能通过多元化的机制参与各种自身免疫性疾病的发生发展。

1、肠道微生态与神经免疫网络

1.1 肠道菌群与黏膜免疫系统以及肠神经系统(enteric nervous system, ENS)

肠道相关淋巴组织(the gut-associated immune system, GALT)是肠壁内关键的抗原采样和适应性免疫诱导位点[3],肠道菌群是其发育必不可少的因素。GALT诱导T、B淋巴细胞发育成效应细胞，从肠道迁移到身体的其他部位，参与免疫调节[4]。研究显示，肠道菌群定植于无菌小鼠肠道后，肠上皮内淋巴细胞数量增加，小肠及固有层中免疫球蛋白生发中心生长，血清中免疫球蛋白水平升高。黏膜免疫细胞促进有效的肠道屏障：由潘氏细胞分泌的抗菌肽、杯状细胞合成的黏液分子以及浆细胞产生免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)分别通过先天免疫、适应性免疫等机制调节细菌渗入肠黏膜[4],参与维持肠道屏障功能。ENS由分布于肠壁内的肌丛和黏膜下神经丛两个神经节神经网络组成。ENS对肠道微生物群的直接影响和通过微生物外源分子渗透产生的间接影响非常敏感，主要参与调控肠道反射，感应包括微生物代谢物在内的肠道内容物，以及调节杯状细胞分泌等功能[2]。在没有免疫功能失调的情况下，ENS、肠道免疫和微生物群作为一个共生系统发挥作用。

Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)在肠道菌群变化和免疫系统稳态之间的分子通讯中发挥着重要作用。TLRs分布于巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞(dendritic cell, DC)等先天免疫细胞、肠道免疫细胞以及肠道内分泌细胞上，具有病原体传感器的作用。微生物群的先天免疫信号和黏膜免疫系统的功能依赖于细胞因子的感知和对TLRs和其他先天受体配体的感知[2]。居住于肠道外层屏障的微生物，其细胞壁成分与DC上的TLRs接触。免疫病理状态下，细胞因子触发释放，导致上皮细胞之间的紧密连接松动，黏膜免疫反应的完整性受到破坏；微生物以及有害代谢产物通过微褶皱细胞跨过肠道屏障释放入血，引起外周炎症，激活局部免疫细胞并在整个系统循环中传播[5]。

1.2 肠道微生物-肠-脑轴(gut-brain axis, GBA)

1.2.1 GBA中的迷走神经机制

在帕金森病的研究中发现，病理性α-突触核蛋白(α-synuclein, α-syn)注入大鼠肠壁后，可沿着迷走神经进入迷走神经背侧核以及中脑黑质，引起帕金森样病理表现和行为。迷走神经切断术可以预防这种病理性α-syn从肠道向中枢的转运[6]。而肠道细菌代谢产物，如短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)等也可影响a-syn聚集和运动功能，还可被宿主肠道免疫细胞识别，激活肠肌层神经，通过迷走神经传入神经元将信号从肠道传输到大脑，而丁酸盐(拟杆菌和厚壁菌门对膳食纤维的代谢产物)可增加迷走神经传入神经元的放电频率[7]。这些研究均显示迷走神经是肠道菌群、肠道和中枢神经系统(central nerve system, CNS)之间的主要调节通讯途径，也强调了肠道菌群在肠道微生物-肠-脑轴(GBA)双向交流中的重要作用。此外，由于神经与免疫系统之间存在着紧密的联系，特别是迷走神经炎症反射是生理性神经免疫调节的典型机制，主要通过调节胆碱能抗炎症通路而实现[7],可以推测肠道微生态紊乱以及GBA途径在神经免疫疾病的发生发展中的病理作用。

1.2.2 肠道微生物代谢产物

SCFAs包括乙酸、丙酸和丁酸等肠道菌群代谢产物。SCFAs既可通过ENS或迷走神经或交感传入神经末梢发挥局部作用；也可直接影响肠上皮抗炎通路；还可直接或者间接影响大脑传入通路来调节CNS[8]。而且，SCFAs水平的变化在调节免疫应答，包括调控调节性T细胞(regulatory T cells, Tregs)数量和功能以及炎症细胞因子的表达等，作为氧化的代谢前体和调节能量稳态，以及维持肠道黏膜结构的完整性中发挥着关键作用[9]。病理免疫情况下，微生物及其代谢产物能够侵入并穿过肠道屏障，逃避免疫干预，并进入循环系统，从而导致免疫激活和慢性系统炎症。

部分肠道菌群可直接合成5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)或者通过氧化应激影响色氨酸代谢，通过色氨酸羟化酶进行5-HT转化。5-HT通过作用于小胶质细胞上的5-HT受体或星形胶质细胞上的芳烃受体(arylhydrocarbon receptor, AhR),调控胶质细胞而发挥CNS抗炎作用[10]。AhR是一种主要的外源传感器，参与调节多种免疫和细胞功能。限制色氨酸食物摄入后，由于小胶质细胞和星形胶质细胞AhR的刺激减少，多发性硬化(multiple sclerosis, MS)小鼠模型症状加重，病程持续时间长；通过补充吲哚-3-硫酸盐(indoxyl-3-sulphate, I3S)后症状逆转[11]。因此，微生物色氨酸分解代谢物在调节MS等神经炎性疾病中的作用引起了人们的极大兴趣。

1.2.3 GBA中CNS与免疫的相互作用

尽管存在血脑屏障和血脑脊液屏障，多种微生物代谢物可以直接到达大脑，包括SCFAs、酚类和吲哚衍生物以及肉碱代谢产物。特别是在病理状态下，它们通过多重机制对CNS功能产生影响[2],包括：①直接影响神经元或者相关的星形胶质细胞和少突胶质细胞；②调节改变小胶质细胞和CNS相关巨噬细胞(CNS-associated macrophages, CAMs)的活性；③SCFAs通过组蛋白乙酰化从而调节能量稳态；④吲哚衍生物激活AhR,调节多种免疫细胞功能；⑤SCFAs还可通过抑制炎症反应，影响CNS免疫稳态以及血脑屏障的通透性等机制。

另有证据表明，在自身免疫性炎症期间，B细胞、T细胞作为黏膜免疫系统诱导后的效应细胞，可进入脑膜、脑脊液或CNS实质[12]。因此，即使在健康情况下，微生物群、黏膜免疫系统、ENS和CNS之间的相互关系也是基于物理神经通路和微生物代谢物的普遍渗透，参与调节神经与免疫网络的各个方面[2]。

1.3 下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)轴

HPA轴通过释放糖皮质激素、盐皮质激素以及儿茶酚胺等调节应激反应、影响肠上皮的通透性并调节免疫应答。应激反应导致HPA轴激活可引起免疫抑制，喂食益生菌后可以减弱HPA轴对应激的反应；而早期接触肠道菌群可以降低无菌小鼠成年后HPA轴的反应。有证据表明，肠乳酸杆菌可直接刺激迷走神经传入调节HPA轴和焦虑[13]。肠道微生物群还可通过代谢产物β-葡萄糖醛酸酶影响雌激素水平。SFCAs中的醋酸盐还通过直接影响下丘脑神经元，改变机体的新陈代谢来调节食欲[14]。

淋巴细胞和巨噬细胞激活后，产生细胞因子如白细胞介素(interleukin, IL)-1、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α、IL-6等可激活HPA轴。这些细胞因子还可进入全身血液循环，分别上调肾上腺皮质激素释放激素和促肾上腺皮质激素的表达，影响机体免疫反应[13]。

1.4 全身免疫反应与炎症反应

肠道菌群稳态的破坏，可导致肠壁通透性增加以及辅助性T细胞17(T helper cell 17,Th17)/调节性T细胞轴之间的失衡，而Th17和Tregs之间的免疫失衡是神经系统自身免疫性病的重要驱动因素。Narushima等[15]发现革兰阳性共生菌和孢子可促进CD4+T细胞向Tregs细胞转化。Ivanov等[16]发现分段丝状细菌会促进Th17细胞的分化，或通过促进细胞因子如IL-8、TNF-α、IL-23等释放，而诱导Th17细胞的产生。毛螺菌科和瘤胃球菌科等梭菌属影响小鼠T细胞的分化和发育以及结肠固有层Tregs细胞的数量和功能[17],协同产生SCFAs, 抑制IL-17的释放，减少向Th1和Th17细胞的分化，并进一步表达叉头蛋白P3(recombinant forkhead box protein P3,FOXP3)诱导Tregs细胞的比例增加。

在全身炎症和肠道炎症的情况，肠道内促炎相关的肠道菌群丰度增加，比如脱硫弧菌属或拟杆菌门等；外周有核细胞在肠道菌群调节下，向大脑迁移激活小胶质细胞，引起CNS炎症反应[18]。细胞因子的分泌还可引起中枢和外周神经递质的释放，如乙酰胆碱、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)、组胺等，外周免疫细胞的激活通过神经和体液机制传递给大脑，继而通过神经和神经激素途径触发中枢性免疫反应[19]。

2、肠道菌群失调对中枢神经系统自身免疫性疾病的影响

2.1 多发性硬化(multiple sclerosis, MS)

目前研究表明，肠道菌群的组成、多样性以及丰度是MS发生发展的环境风险因素，肠道微生态紊乱可能会引起MS发生或使其症状加重。MS患者肠道菌群的多样性降低，厚壁菌门以及变形菌门的丰度增加，并且有较低丰度的拟杆菌属、梭菌属以及粪杆菌属等；Stewart等[20]发现MS患者拟杆菌属丰度降低，而Correale等[21]发现MS患者醋酸钙不动杆菌的丰度增加，丁酸球菌的丰度减少。研究显示，拟杆菌属和Th17呈正相关，梭菌属和Treg细胞呈负相关[22]。推测肠道微生态紊乱引起的Th17和Tregs的免疫失衡触发了MS的发生发展。无菌小鼠诱导发生实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)后，CNS中Th1/Th17促炎反应降低；肠道和脊髓中检测到低水平的促炎细胞因子干扰素(interferon, INF)-γ和IL-17A,但Tregs增加。分节丝状细菌的肠道定植可促进肠道中IL-17的产生，提示肠道菌群影响EAE中Th1/Th17与Treg轴平衡[23]。

MS中脆弱拟杆菌丰度降低以及丁酸球菌的减少均对神经炎症有触发作用。研究发现，MS中具有促炎特性的阿克曼氏菌丰度增加[24]。Shahi等[25]发现MS患者中普氏菌属低丰度，而生理状态下的普氏菌属具有抑制促炎因子释放的功能。Jangi等[26]发现，MS患者经治疗症状改善后，普氏菌属数量比治疗前增加。此外，SCFAs水平，尤其是乙酸盐的水平在MS患者中降低[27],可引起肠道通透性以及血脑屏障功能障碍，促进炎性T细胞向中枢神经系统迁移。

2.2 视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)

目前越来越多的证据表明，NMOSD潜在的致病因素可能与肠道微生物群有关。NMOSD患者肠道微生物群多样性降低，产气荚膜梭菌的丰度显著增加[28],产气荚膜梭菌会促进炎性Th17的分化，破坏Th17和Treg之间的平衡；还会促进水通道蛋白(aquaporin, AQP)4反应性T细胞的扩增，以及和AQP4反应性T细胞相互作用诱发强烈的免疫应答[28]。此外还发现肠道链球菌丰度增加，肠道链球菌丰度与NMOSD严重程度呈正相关[29]。NMOSD患者肠道的共生菌群(如粪杆菌属、不定毛螺菌属、普雷沃氏菌属、粪球菌属等)丰度显著降低[30],而共生菌群丰度降低则影响肠道黏膜的完整性导致病原体定植。此外NMOSD患者肠道上皮细胞间的连接蛋白减少，细胞间隙增大，也会导致肠黏膜受损。

中国东南部NMOSD队列中[31](AQP4+或AQP4-患者)肠道微生物群α-多样性显著增高。印度NMOSD患者中肠道微生物群α-多样性无显著变化，而β-多样性存在显著改变[32]。NMOSD中肠道微生物如粪杆菌属、粪球菌属、罗斯拜瑞氏菌属丰度降低导致SCFAs水平的下降[31],会引起肠黏膜受损、抑制抗炎性Treg细胞的发育等而导致神经炎症的发生。

2.3 自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis, AE)

Gong等[33]发现抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)脑炎患者链球菌、志贺氏菌和拟杆菌丰度增加，粪便中共生菌减少。此外，他们还发现厚壁菌门/拟杆菌门(F/B)比值可能与AE疾病不同阶段有关，急性期比值最低。Chen等[34]发现抗NMDAR脑炎患者肠道微生物群α-多样性降低，拟杆菌门、厚壁菌门以及变形菌门等丰度增加。通过给无菌小鼠移植抗NMDAR脑炎患者粪便，发现小鼠脾脏和小肠固有层促炎性Th17细胞数量增加，推测肠道微生物群通过调节Th17细胞免疫应答和行为影响中枢神经免疫系统而导致疾病发生。

3、肠道菌群失调对周围神经系统自身免疫性病的影响

3.1 重症肌无力(myasthenia gravis, MG)

研究显示[35],MG患者的粪便微生物群中δ-变形菌和粪杆菌丰富。Tan等[36]研究发现，不同的MG亚型之间肠道微生物群的组成也有所不同，全身型MG(generalized myasthenia gravis, GMG)患者肠道微生物群的α-多样性指数较低，肠道微生物紊乱比眼肌型MG(ocular myasthenia gravis, OMG)患者更严重。OMG组和GMG组中消化链球菌科、准许红蝽菌科和梭菌科均减少，而拟杆菌科和韦荣球菌科均增加。不同的是在OMG中毛螺菌科较低，而在GMG中瘤胃球菌科显著降低。此外，OMG患者的微生物组成主要是丰富的拟杆菌科和韦荣氏球菌科，而GMG患者主要与毛螺菌科减少有关。

MG患者肠道微生物群稳态的破坏，特定成分参与促炎因子以及Th17细胞的产生促进免疫，也可以促进Tregs细胞的产生以抑制免疫，导致Th17/Tregs轴之间的失衡。

3.2 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP)

目前认为10%～20%的CIDP与既往感染有关[37],肠道微生物群感染可能是一种潜在的促成因素。研究发现，CIDP患者肠道微生物群α-多样性增加且放线菌门和厚壁菌门富集，产生的SCFA富集可能促进Th17激活[38]。Fu等[39]研究发现，CIDP患者肠道微生物群在科、属和种水平上具有显著不同，在科水平上肠杆菌科、硒单胞球菌科和氨基酸球菌科显著富集；在属水平上克雷伯氏菌属、巨单胞菌属和相乳杆菌属显著富集；在物种水平上肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、蝇状巨单胞菌和屎乳杆菌显著富集，其中肺炎克雷伯菌在CIDP患者和健康受试者之间具有极显著的差异。

3.3 格林-巴利综合征(Guillain Barre syndrome, GBS)

针对空肠弯曲菌感染的GBS研究表明，某些特定的肠道微生物群会增加空肠弯曲菌的感染，例如部分乳杆菌属可以保护肠道免受弯曲杆菌定殖或调节免疫应答或两者均有，乳杆菌属丰度降低可能会增加空肠弯曲菌的感染，诱导与GBS相关的自身抗体，从而导致疾病的发生[40]。目前关于GBS和肠道微生物群的关系有待进一步研究。

4、涉及肠道微生物群的针对神经系统自身免疫性疾病可能的治疗方法

目前针对肠道微生物群的靶向治疗可能为神经免疫性疾病的治疗提供了新的研究方向，例如饮食疗法、益生菌，以及粪便微生物群移植等治疗。

4.1 饮食疗法

膳食纤维可以改善消化系统功能、降低胆固醇、促进肠道有益菌的生长和活性。高纤维食品的摄入除了可以增加碳水化合物降解能力导致SCFAs的产生，还可以增加肠道微生物群的多样性，以及增加普氏粪杆菌、罗斯拜瑞氏菌、瘤胃球菌、双歧杆菌以及乳酸杆菌丰度[41]。干酪乳清蛋白可以增加肠道中乳酸杆菌和双歧杆菌的数量，降低梭菌的丰度[42]。维生素D通过维生素受体起作用，可以促进Treg细胞、抑制Th1和Th17细胞的分化等免疫调节作用[43]。

Cignarella等[44]研究发现，间歇性禁食可以增加细菌的丰度，富集拟杆菌科、乳杆菌科和普雷沃氏菌科，还会影响固有层中T细胞的生成，使Th17细胞减少，Treg细胞数量增加从而调节全身免疫应答。

4.2 益生菌

常见可用作益生菌的微生物包括乳杆菌属、双歧杆菌属、埃希氏菌属、肠球菌属、芽孢杆菌属、链球菌属以及酵母属的一些真菌菌株等。

近期研究发现，益生菌可通过调节DC导致上皮细胞产生细胞因子、T细胞reg细胞的分化以及黏蛋白的表达发挥作用[45]。益生菌还可以调节Th1和Th2细胞，诱导表达高水平的IL-10、TGF-β、环氧化酶(cyclooxygenase, COX)-2等，继而诱导Treg水平增加[46],诱导抗原特异性耐受状态。Lavasani等[47]用一种新型益生菌混合物(副干酪乳杆菌DSM13434、植物乳杆菌DSM15312、植物乳杆菌DSM15313)治疗实验性自身免疫性脑脊髓膜炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)成功抑制了其进展，益生菌治疗诱导产生IL-10的CD4+T细胞数量增加，导致IL-10依赖的Treg细胞数量增加从而调节局部和全身的免疫应答。Yang等[48]发现长双歧杆菌BBMN-68治疗会诱导DC的分化并降低其成熟状态，还会增加FoxP3的表达促进Treg细胞的数量和相关的细胞因子水平。益生菌还可以产生SCFAs调节肠屏障功能[49]。因此，益生菌治疗可以通过多种机制重新平衡微生物群，调节免疫功能，对外周免疫系统和远端淋巴器官产生相关影响。

4.3 粪便微生物群移植

粪便微生物群移植(fecal microbiota transplant, FMT)是一种将健康供体的粪便转移到患者胃肠道的方法，以恢复或重建肠道微生物群。Wang等[50]研究发现FMT提高了厚壁菌门和变形菌门的相对丰度，降低了拟杆菌门和放线菌门的相对丰度，维持肠道微生物群平衡，对EAE具有保护作用。Wen等[51]用FMT治疗实验性结肠炎小鼠模型发现乳杆菌和毛螺菌科丰度增加，且发现CD4+T细胞和CD8+T细胞数量下降。Burrello等[52]发现FMT在治疗实验性慢性结肠炎模型中可使促炎因子如INF-γ、TNF、IL-β、IL-17和IL-6的表达降低；CD4+T细胞和CD8+T细胞数量下降；可以产生SCFAs的亮氨酸和异亮氨酸代谢增加，这些均表明微生物组成和代谢功能的正常恢复有助于控制免疫介导的肠道炎症。

5、结论

肠道微生物群深刻地影响了神经系统与免疫网络。肠道微生物群通过影响营养吸收、代谢、免疫反应等对人类健康具有至关重要的作用。神经系统自身免疫性疾病，如MS、NMOSD、AE、MG等是由于自身免疫反应攻击神经系统所导致的。肠道微生物以及代谢产物可以影响免疫细胞的发育和功能、调节免疫反应，其失衡可能会导致免疫系统的异常活化、肠道通透性增加等，从而引发神经系统自身免疫性疾病的发生和发展。因此，通过调整肠道微生态的平衡，可以有助于预防和治疗神经系统自身免疫性疾病。针对肠道微生物群与神经系统自身免疫性疾病的关系，未来的研究可以包括进一步探讨肠道微生态与神经系统自身免疫性疾病发病之间的具体机制，探索如何通过饮食、益生菌以及FMT等手段来调节肠道微生物群以及针对肠道微生物群的治疗方法，从而寻找更有效的干预手段和治疗方法。

基金资助:湖北省卫生健康委员会科研项目(No.WJ2021M119);

文章来源:阎瑾逸,李志军.肠道微生态与神经系统自身免疫性疾病[J].华中科技大学学报(医学版),2024,53(04):539-544.