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百合地黄汤化学成分药理作用及质量标志物预测分析

2024-07-13 85 上传者：管理员

摘要：百合地黄汤从古至今皆为中医常用经典名方之一，由百合和生地黄组成，两药合用有养阴生津、补益心肺、清心安神之效。古代中医主要用于治疗百合病，现代临床主要用于改善失眠、抗抑郁、抗焦虑、抗肿瘤等。文章对近年来百合地黄汤化学成分、药理作用进行总结，并基于“五原则”对百合地黄汤质量标志物(Q-Marker)进行预测。结果提示王百合苷A、梓醇、毛蕊花糖苷、薯蓣皂苷、水苏糖、阿魏酸、咖啡酸可作为百合地黄汤的Q-Marker,为经典名方百合地黄汤的质量控制体系和全程质量溯源体系建立提供科学依据。

关键词：
化学成分
清心安神
百合地黄汤
药理作用
质量标志物
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百合地黄汤是《古代经典名方目录(第一批)》100个经典名方之一[1]。最早收录于东汉著名医学家张仲景所著《金匮要略》[2]。百合地黄汤由百合和生地黄组成[3];百合味甘、性微寒，归心、肺经，有养阴润肺、清心安神之效[4];生地黄性寒，味甘苦，归心、肝、肾经，有清热凉血、养阴生津之效[5]。两药合用，有养阴生津、补益心肺、清心安神之效。中药质量标志物(Q-Marker)是刘昌孝院士基于中药产品质量控制存在质量评价和标准制定困难的背景下提出的新概念，旨在提升我国中药及其产品质量[6]。Q-Marker是基于“五原则”挑选出作为质量控制标准的新概念。鉴于此，本文采用“五原则”对百合地黄汤的Q-Marker进行预测分析。

1、化学成分

现代中医临床用药多以中药复方制剂为主，而中药复方制剂具有多成分、多靶点、多途径等复杂作用特性，很大程度上影响了其广泛使用[7]。中药活性成分是与中药质量控制相关的具有生物活性的基本化学物质。由于确定中药质量方法、中药理论和复方配伍的复杂性，对于中药复方制剂活性成分的研究是阐述其药效物质基础与作用机制的重点[8]。百合是中药领域重要的药食同源植物，其鳞茎中主要含有甾体皂苷类29个、甾醇类9个、酚酸甘油酯类16个、黄酮类11个、苯丙素类8个、生物碱类8个和多糖类11个化学成分[9]。崔微等[10]采用硅胶柱/凝胶柱/ MCI树脂柱色谱、HPLC制备技术和波谱技术对鲜地黄的乙醇提取物进行分析鉴定出19种化合物，其中地黄三苷A为新化合物。周菲等[11]通过超高效液相色谱—四级杆飞行时间串联质谱(UPLC-Q-TOF-MS)对百合地黄汤的化学成分进行分析，其中毛蕊花糖苷、异毛蕊花糖苷、阿魏酸、咖啡酸经对照品比对鉴定。

2、药理作用

百合地黄汤是著名的清热养阴中药方剂，古代中医常用于治疗百合病[12]。现代药理学研究表明其主要药理作用涉及改善失眠、抗抑郁、抗焦虑、抗肿瘤等方面[13]。郑竹宏等[14,15]研究表明，百合地黄汤具有改善失眠作用，治疗失眠的最佳有效部位为二氯甲烷。王海兰等[16,17]研究表明，百合地黄汤具有抗抑郁作用，可能通过干预白介素- 4(IL- 4)和海马神经递质多巴胺水平改善抑郁状态。方欢乐等[18]研究表明，百合地黄汤具有抗焦虑作用，可能与提高小鼠脑内γ-氨基丁酸含量、降低谷氨酸含量有关。何燕等[19]研究表明，百合地黄汤具有抗肿瘤作用，与其多成分、多靶点、多通路抑制癌细胞增殖、促进癌细胞凋亡有关。

3、百合地黄汤Q-Marker预测分析

中药Q-Marker概念是刘昌孝院士基于现有中药质量评价和控制方法及存在的问题基础上提出的，目的在于完善质量标准体系，促进中医药产业蓬勃发展[6,20]。本文基于“五原则”对百合地黄汤Q-Marker进行预测，详细研究路径见图1[21,22,23,24]。

3.1基于质量传递与溯源

以百合地黄汤中百合、生地黄为关键词在TCMSP中检索百合地黄汤的成分，结果得到百合地黄汤中共有174个化合物；根据OB≥30%、DL≥0.18筛选百合地黄汤中的活性成分，结果得到β-豆甾醇、豆甾醇、益海松酸、3-去甲秋水仙碱、王百合苷E、地黄苷A、毛蕊花糖苷、梓醇、水苏糖、复合物10和复合物11,共11个活性成分[25,26]。另外，根据文献报道，生地黄中的梓醇、水苏糖、地黄苷A和毛蕊花糖苷OB值虽相对较低，但其是生地黄的有效成分且含量较高[27,28]。丁腾等[29]利用LC-MS、GC-MS技术从百合地黄汤共筛选出52个化学成分，其中16个来自百合，33个来自地黄，3个在百合和地黄中均存在，为百合地黄汤的药效质量控制提供分析基础，筛选出包括百合皂苷类、苯丙素苷类、酚酸糖苷类、环烯醚萜苷类、多糖类和挥发性成分等在内的6种原型成分。

3.2基于成分特有性

3.2.1百合的成分特有性分析：

药用百合来源于百合科植物卷丹、百合或细叶百合的鳞茎，是经典的药食同源药材之一[30]。百合主要的化学成分是酚酸类、多糖类、甾体皂苷类、生物碱类和氨基酸类等，其药理作用为抗炎、抗肿瘤、抗抑郁和抑菌等[31,32]。其中百合的特征性成分是王百合苷系列化合物，酚酸甘油酯及其苷类[33]。

3.2.2地黄的成分特有性分析：

地黄来源于玄参科植物的新鲜或干燥块根[34]。主要化学成分是黄酮类、酚酸类、糖类、环烯醚萜苷类、苯乙醇苷类、紫罗兰酮类、氨基酸类等，其药理作用为降血糖、抗肿瘤、抗衰老、抗胃溃疡、抑菌、保肝、改善中枢系统、免疫系统和血液系统等[27,35]。其中地黄的主要活性成分是梓醇、地黄寡糖、毛蕊花糖苷、松果菊苷，可作为其特有性成分[36]。

3.3基于成分有效性

在中药质量控制过程中，中药有效是评价药物整体疗效的关键，因此成分有效性是Q-Marker的核心要素。百合地黄汤是著名的清热养阴中药方剂，古代中医常用于治疗百合病，现代药理学研究表明其主要具有改善失眠、抗抑郁、抗焦虑、抗肿瘤等作用，临床上常用来治疗失眠、焦虑、抑郁等在内的神经精神类疾病，以及内分泌、免疫系统和心脑血管等疾病[37]。调研的文献表明百合总皂苷、槲皮素、木犀草素、山奈酚、梓醇、毛蕊花糖苷、水苏糖均可作为百合地黄汤的药效物质基础[38]。

图1基于“五原则”预测百合地黄汤Q-Marker的研究路径

3.4基于复方配伍环境

中药复方配伍要根据药物君臣佐使配伍以及考虑不同配比，不同的药物配伍关系会产生增效、减毒等不同的治疗效果，因此百合地黄汤的Q-Marker预测要从处方配伍环境出发，根据中药临床各层面的运用来确定最终配伍结果。传统中医理论认为，百合为君药，地黄为臣药。潘文超等[39]利用LC-MS和HPLC技术对百合水煎剂、生地黄水煎剂和百合地黄汤现代方中两种主要抗抑郁活性成分进行分析，结果表明薯蓣皂苷在百合水煎剂中的含量大于百合地黄汤，毛蕊花糖苷含量在百合水煎剂、百合地黄汤、地黄水煎剂中依次减少。故薯蓣皂苷和毛蕊花糖苷可作为处方配伍环境下百合地黄汤的Q-Marker。

3.5基于成分可测性

中药化学成分复杂，其药效不尽相同，因此为普及质量标志物的应用，中药成分可测性是必备条件。2020年版《中国药典》规定百合、地黄的含量测定成分为百合多糖、梓醇、地黄苷D。周菲等建立HPLC指纹图谱检测方法，以梓醇和毛蕊花糖苷为指标成分，分别检测15批物质基准、饮片、煎煮剂、浓缩液的指纹图谱，标定物质基准指纹图谱共有峰16个，并与各自的指纹对照图谱相似度均>0.9,其中煎煮剂、浓缩液和物质基准三者对照图谱的相似度>0.99,说明该方法合理可行，重复性好；后续将采用UV-Vis对物质基准中百合皂苷和总多糖进行质量控制研究；并采用UPLC-Q-TOF-MS技术对百合地黄汤中的化学成分进行分析，共鉴定出49个化学成分，并对毛蕊花糖苷、异毛蕊花糖苷、阿魏酸、咖啡酸进行对照品比对分析，该方法能快速准确地检测百合地黄汤的化学成分，较为全面地阐述了百合地黄汤的化学成分信息，为其质量控制及药效物质基础的进一步分析奠定了基础[40]。

3.6百合地黄汤的Q-Marker

综上所述，王百合苷A、梓醇、毛蕊花糖苷、薯蓣皂苷、水苏糖、阿魏酸和咖啡酸是百合地黄汤主要的药效物质基础，可作为其Q-Marker,具体信息见表1和图2。

表1百合地黄汤的Q-Marker信息

综上所述，百合地黄汤是清热养阴的经典名方，古代中医常用来治疗“百合病”,现代临床主要用于改善睡眠、调节焦虑抑郁；质量控制是保证其在临床应用中安全有效的必要手段，因此基于“五原则”的质量标志物研究路径有利于对百合地黄汤的质量评价和质量控制。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

图2百合地黄汤Q-Marker的化学结构

参考文献:

[1]国家中医药管理局.国家中医药管理局关于发布《古代经典名方目录(第一批)》的通知[EB/OL].

[2]张仲景.金匮要略[M].北京:人民卫生出版社,1963:8.

[4]宋阳,刘理想,赵凯维,等.百合药用食用考略及其药食两用关系探讨[J].中国中医基础医学杂志,2023,29(2):276-279.

[5]刘阳阳,张学兰,孔庆悦,等.生地黄与熟地黄补血与免疫调节作用研究[J].中药材,2022,45(8):1853-1856.DOI:10.13863/j.issn1001-4454.2022.08.013.

[6]刘昌孝,陈士林,肖小河,等.中药质量标志物(Q-Marker):中药产品质量控制的新概念[J].中草药,2016,47(9):1443-1457.