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皮肤晚期糖基化终末产物荧光检测在糖尿病中应用研究进展
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摘要：晚期糖基化终末产物是指在持续高血糖状态下,蛋白质、核酸或脂类等大分子物质与还原糖发生非酶促反应形成的稳定化合物。AGEs及其受体介导的通路在糖尿病及其并发症的发生、发展中起重要作用。皮肤AGEs荧光强度可反映糖尿病患者体内AGEs蓄积程度和血糖控制情况,可评估糖尿病慢性并发症的发生风险。本文就AGEs概述、AGEs在糖尿病发病中的作用机制、皮肤AGEs荧光检测在糖尿病诊断及并发症发生风险评估中应用的研究进展作一综述。
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晚期糖基化终末产物是指在非酶促条件下,蛋白质、氨基酸、核酸等与还原糖发生一系列反应形成的不可逆的终末产物。AGEs在糖尿病及其并发症发生、发展中的作用,是近年来研究热点之一。皮肤AGEs蓄积产生的荧光与糖尿病关系密切,可用于糖尿病的筛查[1]。本文就AGEs概述、AGEs在糖尿病发病中的作用机制、皮肤AGEs荧光检测在糖尿病诊断及并发症发生风险评估中应用的研究进展综述如下。
1、AGEs概述
AGEs是通过美拉德反应形成的一组成分混杂的复合物,主要包括3大类:(1)荧光交联型,如戊糖素和交联素;(2)非荧光交联型,如精氨酸赖氨酸咪唑;(3)非荧光非交联型,如羧甲基赖氨酸和吡咯素[2]。除蛋白质等与还原糖发生反应产生AGEs外,持续的高血糖、衰老、肾功能衰竭、氧化应激等状态下也可促进AGEs的形成。糖尿病患者持续的高血糖状态可导致AGEs生成明显增多。此外,外源性AGEs已成为人体内AGEs蓄积的重要来源,吸烟和食用煎炸、烧烤食物等均可使AGEs水平升高[3,4]。AGEs的生化特性包括易交联、结构异质和不易被降解等。部分AGEs如戊糖苷素还具有荧光特性,可通过测定其荧光值来反映体内AGEs水平。内源性AGEs主要通过两种方式进行降解,一是通过细胞外蛋白水解清除,二是通过AGEs受体(AGEsreceptor,RAGE)介导的细胞内降解,如巨噬细胞可将AGEs降解成小分子的可溶性多肽排出细胞,再经肾脏排出体外,但部分长期积累的AGEs与蛋白质交联后能够抵抗蛋白水解,进而在肾脏内逐渐积累。肾脏是机体排出AGEs的主要器官,慢性肾功能不全时,循环中AGEs增加,AGEs在肾脏沉积增加,进一步加重肾功能损害,形成恶性循环[5]。
2、AGEs在糖尿病及其并发症中的作用机制
2.1AGEs与蛋白质产生交联作用
AGEs与蛋白质交联后难以解离,通过修饰细胞组分、促进血小板聚集黏附、影响脂蛋白代谢,导致组织损伤[6]。如AGEs与胶原蛋白和弹性蛋白发生交联后,可明显降低血管壁弹性,增加血管硬度,导致动脉粥样硬化形成,引起糖尿病大血管病变[7]。胶原蛋白和层黏连蛋白是基底膜中的关键蛋白,肾脏中蓄积的AGEs与其发生交联,使肾小球基底膜空间支架结构破坏,导致肾小球基底膜的通透性增加,进而引起蛋白尿和糖尿病肾病[8,9]。
2.2AGEs与特异性RAGE结合
体内的许多细胞如内皮细胞、平滑肌细胞、肾小球细胞等表面均有RAGE存在。机体发生炎性反应时,核因子-κB(nuclearfactor-κB,NF-κB)等转录因子被激活,RAGE的表达明显增加。AGEs与RAGE结合后可引起多种蛋白质基因表达改变,进而激活细胞内信号转导通路如丝裂原活化蛋白激酶通路、细胞外信号调节激酶1/2通路等,导致细胞内超氧化物和炎性因子等合成和释放增加,参与组织细胞的分化、增殖和凋亡等过程,与糖尿病血管并发症、神经病变的发生、发展密切相关[10]。文献[11]报道,AGEs和RAGE结合后活性氧簇分泌增多,足细胞及肾小管上皮细胞自噬轴功能异常,促进糖尿病肾病的发生、发展。AGEs与RAGE相互作用,还原型辅酶Ⅱ发生氧化应激或炎性反应激活,并使神经缺乏营养支持、血流量减少、完整性遭到破坏、修复机制遭到损伤,促使糖尿病神经病变进展。
2.3AGEs对胰岛β细胞的损伤作用
AGEs可引起胰岛线粒体功能异常,使超氧化物产生过多、ATP水平降低,最终导致胰岛素分泌功能障碍,使机体处于持续高血糖状态。AGEs与RAGE结合后,胰岛β细胞的Bcl-2基因表达降低,导致线粒体肿胀和细胞凋亡,糖有氧氧化障碍,进而加剧AGEs的形成。此外,AGEs还可通过抑制胰岛β细胞的自噬引起胰岛β细胞凋亡。有研究[12]显示,AGEs可直接损伤胰岛β细胞,与糖尿病的发生、发展有关。
3、皮肤AGEs荧光检测在糖尿病诊断及并发症发生风险评估中的应用
3.1皮肤AGEs荧光检测与糖尿病诊断
目前,检测皮肤AGEs的主要方法有荧光光谱检测法、高效液相色谱法和ELISA法。高效液相色谱法、ELISA法操作过程复杂、成本高,不利于推广使用。荧光光谱法,通过测定皮肤中AGEs荧光物质的荧光值反映体内AGEs水平,具有快速、简便、灵敏度高的优势。许良元等[13]研制的AGEs荧光光谱检测装置,光纤探头可采集漫反射光谱和荧光光谱(测量时需避开明显血管、瘢痕、苔藓样硬化斑及畸形皮肤区域皮肤),评价指标为AGEs荧光光谱积分强度与漫反射光谱积分强度的比值,通过激发光谱扫描检测受试者前臂内侧皮肤荧光,得出375nm为最佳激发波长,且在发射波长450nm附近,糖尿病患者皮肤AGEs荧光强度明显高于健康对照者。但在检测皮肤AGEs荧光强度前,需要评估混杂因素,包括皮肤中可能测量到的其他荧光化合物、皮肤色素沉着和护肤霜的使用情况等[14]。杨三梅等[15]检测糖尿病患者皮肤AGEs荧光强度,发现皮肤AGEs荧光强度以1.919AU为最佳截断值,诊断糖尿病的灵敏度为80.0%,特异度为70.4%。Liu等[16]发现,糖尿病和糖尿病前期患者皮肤AGEs荧光强度与血清AGEs水平呈显著正相关(r=0.37,P<0.05),且均高于正常人。但血清AGEs与蛋白翻转率高的白蛋白结合后会很快脱落,经肾脏排出体外,而皮肤组织中AGEs与蛋白翻转率低的胶原蛋白结合后更稳定,不易脱落。因此,与血清AGEs比较,皮肤AGEs荧光强度具有更高的稳定性和组织代表性,能反映AGEs的积累情况[17]。朱灵等[18]报道,皮肤AGEs荧光光谱法筛查糖尿病的灵敏度为77.8%,优于空腹血糖(65.1%),且糖调节受损或糖尿病的漏诊率低于空腹血糖。叶山东等[19]报道,皮肤AGEs荧光强度诊断2型糖尿病的AUC为0.941,灵敏度为88.5%,特异度为89.9%。
3.2皮肤AGEs荧光检测对糖尿病并发症发生风险的评估
高血清糖化血红蛋白(glycatedhemoglobinA1c,HbA1c)水平可加速AGEs如戊糖素和羟甲基赖氨酸的形成,即使HbA1c已经控制良好,但高AGEs水平也可增加糖尿病微血管并发症的发生风险,形成高血糖的“代谢记忆”效应[20]。皮肤AGEs荧光强度可反映更长时间的血糖控制情况,可能是预测糖尿病慢性并发症和病死率的指标之一[14]。
文献[21]报道,皮肤荧光光谱检测是评估1型糖尿病患者心血管或肾脏损害风险的一种有用的非侵入性工具。Blan-Bisson等[22]对1型糖尿病患者随访7年,发现皮肤AGEs荧光光谱检测可预测1型糖尿病患者主要不良心血管事件的发生,皮肤AGEs荧光强度越高,1型糖尿病患者发生心肌梗死、脑卒中、下肢截瘫或行血运重建手术的概率越高。2型糖尿病患者皮肤AGEs荧光强度与糖尿病并发症的数量显著相关[23]。Rajaobelina等[24]对1型糖尿病患者随访4年,发现有糖尿病肾病的患者皮肤AGEs荧光强度高,病情进展快,且随病程进展,皮肤AGEs荧光强度随之增高。Wan等[25]发现,在调整所有潜在混杂因素后,皮肤AGEs荧光强度仍与糖尿病神经病变风险增加相关(优势比5.15),皮肤AGEs荧光强度是糖尿病神经病变的独立危险因素;ROC曲线分析结果显示,皮肤AGEs荧光>2.57μg/L提示DPN发生风险增加。Yozgatli等[26]发现,血清HbA1c与糖尿病微血管并发症的发生显著相关,与大血管事件发生无关,而皮肤AGEs荧光强度与糖尿病大血管事件的发生相关。研究[27]发现,皮肤AGEs荧光强度可预测妊娠期糖尿病患者子女的巨大体型。
4、结语
采用荧光光谱法检测皮肤AGEs荧光强度,可反映体内AGEs的蓄积程度,具有无创、便捷、耗时短等优势,在糖尿病筛查及糖尿病并发症发病风险预测中有一定临床意义。但目前采用皮肤AGEs荧光检测法尚存在不足,如在受试者不同部位的皮肤检测结果可能存在差异[28]。因此,皮肤AGEs荧光强度在糖尿病中的应用仍需进一步研究。
参考文献：
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国际刊号：1006-6187
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创刊时间：1993年
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