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非糖尿病住院患者低血糖研究进展

2020-09-21 143 上传者：管理员

摘要：低血糖是临床常见现象，低血糖发作增加患者的并发症、病死率，延长患者住院时间和增加住院费用。但非糖尿病患者低血糖常常被临床医生忽略。该文就非糖尿病住院患者低血糖的流行病学、发病原因及可能机制、临床表现及管理进行综述。

关键词：
低血糖症
住院患者
综述
非糖尿病
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低血糖症是由于多种原因引起的血糖浓度低于正常的一组综合征，其诊断有严格标准，无论是糖尿病患者，还是非糖尿病患者不能单凭低血浆葡萄糖水平而得出存在低血糖的可靠诊断[1]。有时临床表现为神经源性症状和神经低血糖症状，可能高度提示低血糖，但仍不能将其肯定地归因于低血糖，除非同时具有血糖水平低，且症状在血糖升高时缓解[1]。因此，由症状、血糖水平低及血糖升高后症状缓解的三联现象，并被冠以其名字，称为Whipple三联征，是1938年由Whipple提出的[2]。本文将对非糖尿病住院患者低血糖的流行病学、发病原因及可能机制、临床表现及管理进行综述。

1、流行病学

早期关于住院患者低血糖发病率的文献报道为0.5%～1.5%[3,4]；随后公布的数据显示低血糖发病率更高，有学者指出，在非重症监护病房患者中高达32.0%[5]。一项回顾性研究纳入了37898例非糖尿病、非重症监护住院患者，结果显示，低血糖（≤3.0mmol/L）估计发病率为0.36%[6]。另一项回顾性研究纳入了106例危重患者，在进行48h的血糖控制和72h的随访后发现，低血糖发病率为14.2%[1]。不同的发病率可归因于低血糖定义的不同。

2、发病原因及可能机制

很多因素影响了血糖代谢，并导致低血糖的发生。肾脏疾病患者及血液透析时低血糖患病率增高。肾脏在胰岛素清除中具有重要作用，并通过减少糖原分解，从而减少葡萄糖释放到血液中，导致血中葡萄糖水平降低。因此，急性肾功能衰竭与减少肾脏清除和糖原分解可能使患者发生低血糖[7]。此外，由于血液过滤后血浆葡萄糖减少，需血液透析的肾衰竭患者风险更高[8]。

严重感染增加了低血糖发生率。有学者分析了乌干达418例败血症患者的住院死亡数据，结果显示，低血糖与医院内病死率显著相关[调整后的危险比=1.9,95%可信区间（95%CI):1.1～3.3,P=0.03]，低血糖是严重脓毒症患者医院内死亡的独立危险因素[9]。其机制可能为脓毒症诱导的富含巨噬细胞的组织对葡萄糖摄取的增加有关[10]。

疟疾患者易发生低血糖。一项儿童初诊疟疾的前瞻性研究结果显示，低血糖的相对风险较高（危险比=3.3,95%CI:1.6～6.7）；疟疾患者发生低血糖机制尚不清楚，且主要发生在儿童中；寄生虫的葡萄糖消耗或奎宁的影响已被列为可能的原因[11]。

非危重患者住院期间血清蛋白水平的变化与低血糖发生的风险增加有关[12]。一项纳入336例脓毒血症患者的研究结果显示，经单因素logistic回归明显分析，合并低血糖和低蛋白血症患者是早期和易识别高死亡风险者[13]。

肿瘤诱导性低血糖（TIH）是一种罕见的临床类型的低血糖，通常由于胰岛b细胞肿瘤（胰岛素瘤）的胰岛素高分泌所致。然而，其他非胰腺肿瘤也可发展为TIH。最常见的原因是由胰岛b细胞瘤（胰岛素瘤）引起的肿瘤高胰岛素血症。非胰岛细胞肿瘤诱导性低血糖（NICTH）是当今公认的TIH的病因[14]。在这种情况下，低血糖的主要病因是肿瘤释放胰岛素样生长因子2或其高分子质量前体。其他与肿瘤相关低血糖因素可能是由于肿瘤肿块和（或）其转移及大量肝肿瘤浸润患者增加了葡萄糖消耗[15,16]。其中包括肝细胞癌[15]、脑膜瘤[17]、非霍奇金淋巴瘤[18]和嗜铬细胞瘤[16]。过多的肿瘤葡萄糖消耗可通过功能测试表现出来，如18F-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖正电子发射断层扫描/CT，显示肿瘤中显著的葡萄糖摄取，而其他器官的生理性摄取减少[17]。在其他情况下，肿瘤可浸润并破坏不同器官，如垂体或肾上腺，分别导致垂体功能减退或原发性肾上腺功能不全，引起继发性低血糖[19]。Doege-Potter综合征是一种罕见的副肿瘤综合征，其中孤立性纤维化肿瘤分泌胰岛素样生长因子Ⅱ而导致低血糖。据文献报道，1例70岁的腹部大肿瘤患者入院昏迷时血糖为1.8mmol/L，给予静脉注射葡萄糖暂时治愈，4个月后复发，化疗也无效[20]。手术是治疗Doege-Potter综合征的唯一治疗方法，如患有无法解释的低血糖症和肿瘤需警惕此病。

医源性因素也可导致低血糖。肿瘤坏死因子-α抑制剂是治疗多种自身免疫性或炎症性疾病的基石，一般耐受性良好。MAH等[21]报道了1例63岁高加索女性克罗恩病患者经英夫利昔单抗治疗后长期复发症状性低血糖。一项随机对照试验纳入了523例外科手术监护室患者，其中发生低血糖84例（16.1%），提示强化胰岛素治疗与低血糖风险增加独立相关（校正优势比=50.65,95%CI:17.36～147.78,P=0.0001)[22]。一项回顾性研究分析了美国食品和药物管理局不良事件报告系统的1200万份报告，并提供了与服用其他阿片类药物，服用曲马多患者低血糖倾向[23]。SCHIEMSKY等[24]报道了1例曲马多中毒导致的低血糖事件。救护人员救治1例昏迷的46岁男子，血糖仪护理点测量显示严重低血糖（1.9mmol/L）。开始静脉葡萄糖治疗期间患者出现几次无脉搏电活动，对其进行了心肺复苏，尽管持续输注了葡萄糖，低血糖在接下来的几个小时内很难纠正，且出现了低血钾症；进一步调查低血糖的原因发现，胰岛素和C肽均升高；毒理学调查结果显示，曲马多及其代谢物存在致死药物浓度，患者出现了多器官衰竭，但最终康复了。曲马多并发低血糖的确切机制尚不清楚。此外，阿片类药物的美沙酮的行为类似于曲马多，且与低血糖有关[2]。有学者使用广泛标准化医疗活动监管词典查询低血糖，在世界卫生组织全球个人病例安全报告数据库中进行了不成比例分析，其中包含9种阿片类药物（可待因、芬太尼、氢吗啡酮、美沙酮、吗啡、羟考酮、曲马多、丁丙诺啡和纳布啡），还使用医疗活动监管词典首选术语“低血糖”在法国PharmacoVigilance数据库中对阿片类药物引起的低血糖进行了描述性研究，结果显示，所有阿片类药物均与低血糖显著相关，表明阿片类药物引起的低血糖可能是一种类效应[25]。妇女和（或）糖尿病患者似乎更易患阿片类药物引起的低血糖。一项单中心研究纳入了6024例减肥手术且出院后患者病例资料，术后症状性低血糖和餐后低血糖发生率分别为1.4%、0.5%[26]。另外，TABET等[27]报道了1例与空腹低血糖相关的急性一过性阿片类药物诱导的继发性肾上腺素减退的临床病例，1例18岁女性在住院期间因小肠梗阻需应用大剂量阿片类镇痛，尽管调整了非肠外碳水化合物的给药，患者还是出现空腹低血糖发作2次；250μg短突触试验皮质醇反应正常，提示急性促肾上腺皮质激素缺乏，而不是慢性促肾上腺皮质激素缺乏；在进一步接触阿片类药物后这种模式是一致的。肾上腺恢复发生在阿片类药物停用后不久。阿片类药物诱导的肾上腺素减少症可能是一种未被充分认识的临床实体，具有潜在的严重不良结果。文献报道的病例涉及常用处方的阿片类药物，包括芬太尼和曲马多。

利奈唑胺是恶唑烷酮类抗菌药物的成员，已获得美国食品和药物管理局批准，可用于治疗耐万古霉素的粪肠球菌、医院和社区获得性肺炎、抗结核疗法的一部分，以及复杂和不复杂的皮肤和软组织感染，包括糖尿病足感染等。利奈唑胺具有潜在的不良反应，如骨髓抑制、周围神经病变和低钠血症，但低血糖极少见。2019年SINGHANIA等[28]报道了1例82岁利奈唑胺中毒患者，没有已知的慢性合并疾病，每天服用1次利奈唑胺600mg，持续10d，可能是因为髋关节手术后有一些轻微感染，检查血糖显示严重低血糖（2.0mmol/L）。

在服用多种药物的患者中临床药剂师经常面临低血糖。VANDENBERGHE等[29]纳入了373例患者进行了研究，其中男性患者占53%，中位年龄74岁，结果显示，373例患者中发生至少1次降血糖事件64例（17.2%），表明非抗糖尿病药物数量与住院期间发生低血糖的风险增加相关（危害比=2.3,95%CI:1.4～4.0,P=0.0100）。经混杂因素调整后发现，肝素和泮托拉唑与低血糖有关。

印度最大的荔枝种植区Muzaffarpur每年爆发1次儿童病死率高的急性神经系统疾病，2014年一项关于无法解释的疾病暴发被调查，结果显示，发病前24h食用荔枝、无晚餐与疾病有关（匹配的优势比=9.6、2.2,95%CI:3.6～24.0、1.2～4.3)[30]。有研究表明，Muzaffarpur爆发了急性脑病，并伴低血糖[31]。荔枝被认为含有氨基酸（亚甲基环丙基甘氨酸，一种低甘氨酸A的同源物），干扰糖异生和脂肪酸β氧化[32]。在营养不良儿童肝糖原储备耗尽（由于错过进餐和贫穷相关的饥饿）的背景下由于过量食用荔枝，亚甲基环丙基甘氨酸循环水平升高，导致低血糖，甚至脂肪酸的糖异生和β氧化受阻，导致严重的脑病。

一项在三级护理机构的减肥手术卓越中心进行的大型前瞻性研究探讨了Roux-en-Y胃搭桥术、袖式胃切除术和胃束带术后低血糖的预测因素和严重程度，结果显示，281例患者中术后出现低血糖72例（25.6%)[33]。各种术式的低血糖有所不同，Roux-enY胃搭桥术后32.6%的患者出现低血糖，袖胃切除术后22.6%的患者出现低血糖，胃束带术后只有2.3%的患者出现低血糖。减肥手术后严重低血糖的患病率（25.6%）高于回顾性研究的预期。术后2年通过口服葡萄糖耐量试验对葡萄糖和胰岛素水平进行系统评估可能有助于确定出现症状性和无症状性低血糖风险增加的患者。

3、临床表现

无论患者有无糖尿病，低血糖症状均无特异性。出汗和苍白是低血糖常见体征[7,34]。心率和收缩压上升，但上升幅度不会很大。震颤、心悸和焦虑、觉醒（儿茶酚胺介导的肾上腺素能症状）来自肾上腺机制，以及出汗、饥饿和感觉异常（乙酰胆碱介导的胆碱能症状）[35,36,37]来自胆碱能激活。这些症状在很大程度上是由交感神经激活、去甲肾上腺髓质激活所致。

神经性低血糖症状是由中枢神经系统功能的局部或整体改变引起的。后者包括疲劳、行为改变、神志不清、癫痫发作和丧失良知[37]。神经低血糖症的临床表现十分常见，包括认知损害、行为改变、精神运动异常，以及血糖水平更低时出现的癫痫发作和昏迷[35,37]。偶尔会发现短暂性神经功能缺陷。有学者报道了2例非糖尿病患者出现类似脑卒中样表现，最后考虑与低血糖发作有关[38]。

一般情况下血糖恢复正常后即可完全恢复。然而有时复苏会被推迟。严重、长期低血糖可能会导致脑死亡，尽管特别是在1型糖尿病患者中，心律失常是猝死的主要原因。永久性神经功能损害较罕见，但如发生则更可能存在于严重低血糖的糖尿病患者。

4、实验室检查

对非糖尿病患者不应仅根据血糖水平低就诊断为低血糖，除非血糖值严重降低（<2.2mmol/L）。为排除假性低血糖，应使用含有糖酵解抑制剂的采血管进行重复测定，且处理过程不应延迟。

目前，诊断低血糖还是要采用Whipple提出的标准，即三联征[39]:(1）患者症状可由低血糖引起；（2）出现症状时患者血糖水平低；（3）应用低葡萄糖或胰高血糖素纠正低血糖可使症状缓解。

如患者就诊时无症状，则诊断策略为预期会存在低血糖疾病的患者出现低血糖的情况下寻找Whipple三联征。对因自我诊断为低血糖而就诊的患者，一个诊断策略是在症状发生时测定血糖水平，然后决定血糖值和病史是否可提示需进一步的评估。如症状主要发生于空腹状态则应在空腹时进行评估，对偶然观察到低血糖症状发作且同时发现血糖水平低的患者应进行下列血液检测，如血糖、胰岛素、C肽、β-羟丁酸、胰岛素原等。

5、诊断

低血糖患者临床表现无特异性。此外，孤立的低血糖水平不能定义为低血糖。因此，低血糖只能在Whipple三联征存在的情况下诊断：（1）与低血糖相适应的症状、体征或联系；（2）血糖水平低于2.75mmol/L;(3）服用葡萄糖后患者体征和症状迅速缓解[39]。

6、管理

寻找潜在低血糖病因的临床线索，即药物、危重疾病、激素缺乏、非胰岛细胞肿瘤等。对怀疑有内源性高胰岛素血症患者在低血糖发作期间测量血糖、胰岛素、C肽、胰岛素原、β-羟基丁酸盐和口服降糖药，并测量胰岛素抗体[40]。为降低重症监护病房患者发生低血糖的风险，在肾功能恶化或慢性肾脏疾病存在的情况下修改抗高血糖治疗方案，并预测药物的影响[41]。

避免空腹使用荔枝。监测控制血糖，通过口服、静脉补充葡萄糖，必要时补充肠外营养。有基础疾病时需针对原发病进行处理。

7、预后

绝大多数低血糖发作在葡萄糖水平升高正常后能得以逆转，但严重长期低血糖可导致患者脑死亡。罕见的致死性发作通常被认为是室性心律失常的结果[36]。

王家芳,包宁.非糖尿病住院患者低血糖研究进展[J].现代医药卫生,2020,36(17):2770-2774.