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利伐沙班和达比加群治疗非瓣膜性心房颤动患者的合理性评价

2024-08-20 7 上传者：管理员

摘要：目的评价利伐沙班和达比加群在非瓣膜性心房颤动(NVAF)患者治疗中的用药合理用，为临床合理用药提供依据。方法回顾性调查分析2021年4月—2023年4月新疆生产建设兵团第二师库尔勒医院收治的NVAF住院患者中使用利伐沙班和达比加群的病例，参照药品说明书、相关指南和文献，制定利伐沙班、达比加群在NVAF患者中使用的评价标准，根据利用评价标准进行合理性评价。结果共纳入病例426例，其中服用利伐沙班者299例，服用达比加群者127例，不合理用药原因包括：适应证不适宜22例(占5.16%)、用法用量不适宜110例(占25.82%),223例(占52.35%)的患者联合使用了存在相互作用的药物，不良反应发生率为11.50%(49/426)。结论医院利伐沙班和达比加群的临床应用存在不合理用药情况，尤其是在用法用量及联合用药方面，临床药师应密切关注患者个体化情况，积极做好用药教育和用药监护，保证患者用药安全、有效。

关键词：
NVAF
利伐沙班
合理用药
达比加群
非瓣膜性心房颤动
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非瓣膜性心房颤动(NVAF)是最常见的心律失常之一，可导致脑卒中及体循环栓塞事件，危及患者生命并严重影响其生存质量[1]。抗凝治疗是预防缺血性脑卒中及栓塞最有效的方法。利伐沙班和达比加群作为新型口服抗凝药(NOAC)中使用率最高的 2种药物，具有起效快、疗效可预测、无需常规监测凝血功能、药物相互作用少和药效不受食物影响等特点，近年来已越来越多地应用于临床，并受到广泛关注，成为心房颤动抗凝治疗的一线药物[1-3]。本文对医院NVAF患者使用利伐沙班和达比加群的合理性进行评价并分析，为规范其临床合理使用提供参考。

1、资料与方法

1.1 资料来源

通过医院HIS系统，检索2021年4月—2023年4月在新疆生产建设兵团第二师库尔勒医院使用利伐沙班或达比加群进行口服抗凝治疗的NVAF患者资料。

1.2 研究方法

采用回顾性分析方法，通过查阅病历、调查问卷和电话随访的方式收集患者的基本资料、用药情况、栓塞风险和出血风险评分及相关不良反应等信息。

1.3 利伐沙班和达比加群使用合理性分析

参照药品说明书与《中国心房颤动患者卒中预防规范(2017)》[1]、《心房颤动：目前的认识和治疗建议(2021)》[2]、《利伐沙班临床应用中国专家建议：非瓣膜病心房颤动卒中预防分册》[4]及《住院患者达比加群酯的临床应用调查与分析》[5]和《利伐沙班在NVAF患者中的临床应用分析及建议》[6]等，初步建立利伐沙班和达比加群在NVAF患者中的利用评价标准，从适应证、用法用量和药物相互作用等方面判定利伐沙班和达比加群用药合理性。利伐沙班、达比加群在NVAF患者中合理应用评价标准见表1、2。

2、结果

2.1 患者基本资料

2021年4月—2023年4月医院住院诊断为NVAF并服用利伐沙班或达比加群的患者共508例，排除病历不完整、死亡或失访患者82例，共纳入426例，其中服用利伐沙班者299例，服用达比加群者127例。男性患者239例(56.10%),女性患者187例(43.90%);年龄39～91(68.75±14.05)岁，其中≥75岁者149例(34.98%);合并症：高血压259例(60.80%),糖尿病82例(19.25%),充血性心力衰竭78例(18.31%);既往病史：血管疾病229例(53.76%),脑卒中/短暂性脑缺血发作/血栓栓塞史150例(35.21%),肾功能不全39例(9.15%),肝功能不全8例(1.88%);患者体质量40～129 kg, 其中≤50 kg者38例(8.92%)。

表1利伐沙班在NVAF患者中合理应用评价标准

表2达比加群在NVAF患者中合理应用评价标准

2.2 合理性评价

2.2.1 用药指征和禁忌证：

患者均诊断为NVAF,住院期间使用利伐沙班或达比加群均未出现血栓栓塞事件。406例(95.31%)患者符合《中国心房颤动患者卒中预防规范(2017)》[1]与《心房颤动：目前的认识和治疗建议(2021)》[2]推荐的栓塞风险评估标准CHA2DS2-VASC评分≥2分(男性)和CHA2DS2-VASC评分≥3分(女性)。20例(4.69%)患者CHA2DS2-VASC评分未达标，无使用抗凝药物的指征，却使用了利伐沙班(15例)或达比加群(5例),2例(0.47%)因肌酐清除率<15 ml/min仍使用利伐沙班，存在禁忌证用药。

2.2.2 用法用量和服用方法：

(1)服用利伐沙班的299例患者中，218例(72.91%)用药剂量符合指南和说明书推荐剂量；低于目标剂量69例(23.08%),主要原因为临床医师担心出血；高于目标剂量12例(4.01%),主因患者体质量<50 kg、年龄>75岁、合并肾功能不全或出血风险高等未减量服用。89例(29.77%)患者服用利伐沙班15 mg/20 mg时未能与食物同服。(2)服用达比加群的127例患者中，98例(77.17%)用药剂量符合指南和说明书推荐剂量。用药频次不适宜20例(15.75%),为每天1次给药；因年龄>75岁未减量服用而超目标剂量1例(0.79%),联用维拉帕米时未减量服用而超目标剂量1例(0.79%),低于目标剂量7例(5.51%)。

2.2.3 药物相互作用：

169例服用利伐沙班的患者，联合使用了存在相互作用的药物，其中联用阿司匹林42例(24.85%),氯吡格雷35例(20.71%),替格瑞洛28例(16.57%),阿司匹林和氯吡格雷双抗13例(7.69%),胺碘酮40例(23.67%),塞来昔布8例(4.73%),酮康唑3例(1.78%)。54例服用达比加群的患者，联合使用了存在相互作用的药物，其中阿司匹林24例(44.44%),氯吡格雷11例(20.37%),阿司匹林联合氯吡格雷双抗8例(14.81%),胺碘酮10例(18.52%),维拉帕米1例(1.85%)。

2.3 安全性评价

经调查发现49例(11.50%)出现药品不良反应。用药后出现出血事件41例(9.62%),其中使用利伐沙班和达比加群分别为26例(63.41%)和15例(36.59%),出血部位主要为消化道出血21例(51.22%)、牙龈出血14例(34.15%)、鼻出血6例(14.63%)。出现其他药品不良反应8例(1.88%),包括腹泻、消化不良、上腹部疼痛、头晕、贫血。

3、讨论

本研究通过制定利伐沙班和达比加群在NVAF患者中的利用评价标准，回顾性调查医院利伐沙班和达比加群在NAVF患者中的应用，对利伐沙班和达比加群在该类患者中的合理性和安全性进行分析评价。本次调查情况显示，临床应用利伐沙班和达比加群仍存在无适应证或禁忌证用药情况。在临床使用利伐沙班或达比加群抗凝治疗前，临床医师需对患者进行栓塞风险评估，CHA2DS2-VASC评分≥2分的血栓栓塞风险高危患者，需抗凝治疗；评分为0分的低危患者不需要抗栓治疗。临床医师需确定患者有使用指征后才能使用，不可凭借医师主观经验用药。另外，还需要注意评估患者的肝肾功能，筛查患者是否存在禁忌证等。同时，抗凝治疗过程中也需要定期监测患者的肝肾功能，根据肝肾功能变化及时调整药物剂量[7]。

本研究中用法用量和服用方法不适宜是不合理处方最常见的原因，其中低剂量用药最为普遍。Moudallel等[8]研究的数据显示，临床实践中存在NOAC用药剂量不足的情况，部分患者无减量指征但减少了药物剂量，从而降低了药物预防脑卒中的疗效，增加了栓塞风险。对于高于目标剂量的患者，主要是由于临床医师未对患者进行综合评估，未给予患者个体化药物治疗，尤其是针对低剂量人群和特殊病理状态患者，临床医师需在开启抗凝治疗前，完善患者各项指标检查，综合评估患者年龄、体质量、肝肾功能及合并用药等，根据患者实际情况给予合适的剂量。部分患者服用15 mg/20 mg利伐沙班时未能与食物同服，空腹用药会减少药物与胃黏膜的接触面积，缩短药物在胃中滞留的时间，降低生物利用度。相关指南或官方消息也证明：15 mg及以上剂量的利伐沙班空腹生物利用度是66%,而与餐同服的生物利用度可高达100%;空腹服用15 mg及以上利伐沙班增加血栓事件的发生风险[9-10]。因此，告知患者将15 mg/20 mg利伐沙班与食物一同服用至关重要。20例患者无特殊原因服用达比加群每天1次，未能达到预防血栓栓塞目的。达比加群是一种无活性的前体药物，半衰期较短(12～17 h),停药后抗凝作用消失较快，目前无有更多的临床经验及循证证据支持达比加群每天1次的给药方案合理[5]。

利伐沙班和达比加群与CYP3A4/P-gp抑制剂、诱导剂和底物联合用药较为普遍。如患者服用利伐沙班或达比加群时，联合使用抗血小板药、非甾体抗炎药、酮康唑等药物时，会产生药代动力学相互作用，导致患者出血风险增加，需谨慎使用。本研究观察到利伐沙班或达比加群与胺碘酮联用较常见，胺碘酮是P-gp抑制剂，可增加利伐沙班或达比加群的药物峰值浓度和药时曲线下面积，因此需要患者规律随访并加强用药监护。达比加群与维拉帕米联用时，可增加达比加群的血药浓度，如达比加群与维拉帕米普通片合用，血药浓度增加180%,与维拉帕米缓释片合用，血药浓度增加60%[11]。因此，当达比加群与维拉帕米合用时，可减少达比加群用量。

本研究调查发现，49例(占11.50%)发生药品不良反应，大部分患者给予停药和止血相关治疗，少数轻微牙龈出血或鼻出血者给予减少药量处理。经处理后，患者出血症状均缓解，未出现大出血等情况，患者药物耐受性良好。经调查分析患者出血原因，与患者本身出血风险高或联合使用其他有相互作用的药物而未规律随访有关。因此，加强患者用药教育，尤其是针对合并用药患者，应严格规律随访，及时复查，减少出血等不良反应发生风险。

综上所述，本研究结果对医院利伐沙班和达比加群的临床应用提出了重要警示，可进一步促进医院NOAC的合理使用。因NOAC无常规监测指标，导致部分患者忽略了规律随访的重要性，增加了NOAC导致出血的风险。因此，在利伐沙班和达比加群的临床应用中，用药监护显得格外重要，尤其是在患者存在多种出血高危因素及合并多种用药时。临床药师应积极加强患者的用药教育和用药监护，密切关注患者年龄、肝肾功能、合并用药及不良反应发生情况等，协助医师制定个体化治疗方案，提高患者用药依从性，保障患者用药安全、有效。

参考文献:

[1]张澍,杨艳敏,黄从新,等.中国心房颤动患者卒中预防规范(2017)[J].中华心律失常学杂志,2018,22(1):17-30.

[2]中华医学会心电生理和起搏分会,中国医师协会心律学专业委员会,中国房颤中心联盟心房颤动防治专家工作委员会.心房颤动:目前的认识和治疗建议(2021)[J].中华心律失常学杂志,2022,26(1):15-88.

[4]利伐沙班临床应用中国专家组.利伐沙班临床应用中国专家建议:非瓣膜病心房颤动卒中预防分册[J].中华内科杂志,2013,52(10):897-902.

[5]顾国光,杨琼,陈志梅,等.住院患者达比加群酯的临床应用调查与分析[J].中国医院药学志,2022,42(9):912-915.

[6]杨效宇,刘娜,胡斌,等.利伐沙班在非瓣膜性房颤患者中的临床应用分析及建议[J].中国医院药学志,2020,40(17):1850-1855.

[11]中华心血管病杂志血栓循证工作组.非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议[J].中华心血管病杂志,2014,42(5):362-369.

基金资助:第二师铁门关市科技计划项目(2023GG3104);

文章来源:黄莹,范瑞,赵海燕.利伐沙班和达比加群治疗非瓣膜性心房颤动患者的合理性评价[J].临床合理用药,2024,17(24):154-157.