在2019年12月以前，全球共发现6种可能感染人类的冠状病毒。从武汉地区患者气道上皮细胞中分离到冠状病毒[1]结构与已知6种冠状病毒有差异，而被列为第7种冠状病毒[2]，世界卫生组织2020年2月11日正式将其命名新型冠状病毒肺炎。目前，还没有针对新型冠状病毒感染的有效和临床治疗方案。众所周知，新药开发投资大、风险高、周期长。在过去的十多年里，国内外医药学家针对严重急性呼吸道综合征病毒和中东呼吸综合症冠状病毒，进行了大量的新药开发研究，为了加速发现COVID-19的潜在治疗方案，可以借鉴针对SARS-CoV和MERS-CoV药物研发的经验，在抗SARS-CoV和MERS-CoV药物研究的基础上，以尽可能的降低研发成本、缩短研发周期[3]。

抗COVID-19药物开发可以借鉴/采取以下8种的策略：（1）基于现有药物的副作用，（2）基于已有作用机制，（3）基于基因组、药理学网络和信号通路，（4）基于新靶标确证（老药脱靶效应）策略，（5）基于靶向诱导蛋白降解策略，（6）基于活细胞的药物传递系统，（7）伴随诊断的同步开发，（8）基于病毒结构特点和靶标的策略等。具体而言，在目前的特殊时期，最有效率的抗COVID-19药物开发策略是“老药新用”和新靶向药物开发两个途径：

1、老药新用

开发已有药物原有适应症以外的新用途称为“老药新用”，这是制药企业在新药临床研究高失败率大背景下，而采取的优化成本/效益的新策略。“老药”不仅局限在已有市售药物，还包括曾经或现处于临床前或临床研究中潜在的候选药物。“老药”由于具有已被证明药动学特性和安全性，因此可避免ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）引起的临床高失败率，从而大大降低研发成本、缩短研发时间。当年针对SARS-CoV和MERS-CoV感染，临床上就从已有的抗病毒药物中筛选了一些有效的药物。最近国家卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》中推荐的几种可能有效治疗COVID-19感染的药物，包括洛匹那韦/利托那韦、I型干扰素、阿比多尔等则又是从SARS-CoV和MERS-CoV等感染的临床经验中筛选出来的。

1.1 已上市药物的抗COVID-19新用途

1.1.1 洛匹那韦/利托那韦（商品名克力芝）

是一个复方制剂，洛匹那韦作为HIV蛋白酶抑制剂，可阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂；利托那韦通过抑制HIV-1和HIV-2天冬氨酰蛋白酶的活性使该酶无法处理Gag-Pol多聚蛋白的前体；另外，利托那韦可抑制CYP3A介导的洛匹那韦代谢，通过协同作用提高的洛匹那韦生物利用度。SARS-CoV-2与SARS⁃CoV、MERS⁃CoV全基因组序列具有相似性，尤其与SARS⁃CoV中的RdRp、3CLpro蛋白等几种关键酶有着90%以上的相似性[4]。克力芝在SARS⁃CoV上的结合位点也通过分子动力学模拟法确定[5]；克力芝体外抗SARS⁃CoV、MERS⁃CoV的活性也已明确，克力芝用于COVID-19治疗很可能是目前较好的一个药物方案[6]，因而被纳入卫健委的诊疗方案之中。目前，已有数项关于克力芝的临床评价正在进行中。

1.1.2 不同类型的干扰素（Interferon，IFN）

包括IFN-α2b和IFN-β1b已被用于MERS-CoV感染患者的治疗，而干扰素联合利巴韦林治疗MERS-CoV感染效果最好[7]。最近，几个研究小组报告了使用药物再利用方法发现抗病毒药物的情况。Shen等发现石蒜碱、依米替尼、莫能菌素钠、霉酚酸酯、霉酚酸、非那吡啶和帕莫酸吡咯烷作为广谱抑制剂，在低浓度下对MERS-CoV等4种冠状病毒体外复制具有强烈的抑制作用[8]。deWilde等筛选出氯喹、氯丙嗪、洛佩胺和洛匹那韦等4种低浓度抑制MERS-CoV和SARS-CoV复制的广谱抗病毒活性药物[9]。Shin等筛选出了Nutlin、Hydroxyzine、Amodiaquinedihydrochloride、Saracatinib、Sotrastaurin、Acetophenazine、Dosulepin和Methotrimeprazine等8个潜在抗MERS-CoV的药物[10]。另外，止泻药loperamide[11]、抗寄生虫病mefloquine、amodiaquinedihydrochloride、抗菌药emetinedihydrochloridehydrate[12]、选择性钙蛋白酶抑制剂E-64-D、神经递质抑制剂triflupromazine[13]等也报道具有较好的抗SARS⁃CoV、MERS⁃CoV活性。阿比多尔、替诺福韦、拉米夫定等[14]以及莲花清瘟中药[15-16]也被报道具有抗人类致病性冠状病毒活性。李兰娟院士团队的初步体外实验结果表明，阿比多尔在10～30μmol/L浓度下，能有效抑制COVID-19并显著抑制病毒对细胞的病变效应，经她建议，已将阿比多尔列入国家卫健委的诊疗方案之中。

1.2 潜在的临床（前）候选药物

据报道Remdesivir、GLS-5300、ChAdOx1MERS、MVA-MERS-S、REGN-3048、REGN-3051、SAB-301、Oseltamivirphosphate等抗MERS-CoV药物已经进入临床研究阶段；INO-4800、MVA-MERS-S_DF1等也正在临床前研究。

上述在研药物中，Remdesivir（瑞德西韦，CAS号1809249-37-3）因NEJM在线发表的一篇病例论文而大受瞩目。Remdesivir是吉利德科学公司在研的一种具有抗病毒活性的核苷类似物（化合物代号GS-5734），对SARS-CoV和MERS-CoV的EC50值分别为74nmol/L[17-18]。虽然瑞德西韦在美国首例确诊病例的诊疗过程中展现出较好的疗效，但其有效性还要经过大规模临床试验才能得到进一步验证。目前吉利德公司正在配合我国卫生部门开展随机、对照试验，以确定使用瑞德西韦治疗COVID-19感染者的安全性和有效性[19]。

瑞德西韦作为吉利德的专利化合物，最早为2011年7月22日申请的化合物专利WO2012012776A1；国内同族专利为N103052631B，已于2015年11月25日获得授权。吉利德先后报道了瑞德西韦的两种合成方法[18，20]，第二代合成方法共6步反应，如图1，每步的收率分别为40%、85%、86%、90%、70%和69%，该方法是手性合成，很好地避免了一代合成法的SFC拆分问题，从而实验室可放大至百克级。2020年2月11日晚间，博瑞医药在公告中表示成功开发了瑞德西韦原料药合成工艺技术和制剂技术。但从目前来看，瑞德西韦对于COVID-19感染的治疗是否有效以及专利是否授权均存在重大不确定性，因此国内是否会掀起仿制潮尚未可知，有待进一步观察。

图1  瑞德西韦的第二代合成路线

2、从头开发新的靶向药物

抗COVID-19药物开发的第二种方法是基于冠状病毒的基本结构及潜在药物靶点，设计新的特异性靶向药物。尽管不同的冠状病毒具有物种多样性，但它们也有对药物设计至关重要的相同关键基因序列，因此可从已有的抗SARS-CoV和MERS-CoV活性的化合物/多肽/单抗数据库中，基于靶点筛选潜在结构，作为全新靶向药物的先导化合物进行深入开发。从机理上讲，可分为作用于病毒靶标的药物和作用于宿主靶标的药物两个大类。

2.1 针对病毒靶标的开发思路

2.1.1 以核苷或核苷酸为靶点的抑制剂对病毒感染具有广谱活性

霉酚酸可抑制肌苷单磷酸脱氢酶，在高通量筛选中，霉酚酸对MERS-CoV显示出较低的EC50值和较高的选择性[21]，霉酚酸和干扰素-β1b联合应用可使每种药物的EC50降低1-3倍；同样，麦考酚酸体外具有很强的抗MERS-CoV活性，治疗剂量的麦考酚酸和干扰素β-1b的血清浓度分别是体外抗MERS-CoV活性的60-300倍和3-4倍[21]。

2.1.2 抑制病毒复制的蛋白酶抑制剂

蛋白酶是病毒生命周期中不可或缺的一部分，它们通过介导病毒复制酶的成熟，在病毒复制中发挥着重要作用。因此，靶向蛋白酶已成为开发潜在抗病毒药物的一个有吸引力的途径。木瓜蛋白酶（papain-likeprotease，PLpro）、3C蛋白酶（protease3C-like，3CLpro）是介导复制pp1a和pp1b的两种重要蛋白酶，现在的药物开发也主要聚焦在这两个蛋白酶上。一些基于X射线的研究阐明了PLpro酶的蛋白结构并促进了PLpro抑制剂的鉴定[22]，Báez-Santos等综述了多个不同类别的SARS-CoV-PLpro抑制剂，包括小分子抑制剂、硫嘌呤化合物、天然产物等[23]。值得注意的是：萘酰胺类化合物具有抑制MERS-CoV-PLpro活性，但对SARS-CoV-PLpro无效，这表明两种PLpro的结合方式存在结构差异，通过分析SARS-CoV-PLpro和MERS-CoV-PLpro的BL2环的结构和序列，表明它们在与抑制剂结合的关键氨基酸残基上存在差异，这表明COVID-19、SARS和MERS-CoVs的PLpro的抑制剂有可能具有一定的专属性[24-25]。目前，对3CLpro抑制剂的构效关系有一定研究，如发现具有活性羰基功能的苯并三唑衍生物对SARS-CoV和MERS-CoV的3CLpro均有抑制作用[26]，吡唑啉酮类神经氨酸酶类的R3和羧酸酯上的苯基被认为是活性基团[27]，S2位的十氢异喹啉骨架可能是一种新的非肽SARS-CoV3CLpro抑制剂的活性基团[28]。解旋酶是病毒在宿主细胞中复制所必需的关键成分，可以作为抗MERS和抗SARS化学治疗的可行靶点，但目前的研究还较少[29]。

2.2 针对宿主靶标的开发思路

2.2.1 免疫增强剂干扰素和干扰素诱导剂

干扰素（Interferon,IFN）可以促进机体免疫系统对病毒感染细胞的识别[30]。尽管冠状病毒可以抑制IFN造成免疫逃逸，但它们在体外仍然对IFN治疗敏感[31，32]。重组IFN或IFN诱导剂可增强IFN应答，重组IFN-α和IFN-β在体外和动物模型中抑制SARS-CoV和MERS-CoV的复制[33-36]。IFN-α、IFN-β与利巴韦林和/或克力芝等其他抗病毒药物的各种组合已被用于治疗SARS或MERS患者，同时也被推荐为本次COVID-19的临床治疗。另外，硝唑尼特是一种有效的I型干扰素诱导剂，可直接增强宿主的干扰素应答[34]。

2.2.2 其他

现针对宿主靶标的思路较多，但药物开发的研究相对干扰素而言则较少，报道的有受体血管紧张素转化酶2抑制剂N-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methyl]-1,2-oxazole-5-carboxamide[37]、N-(2-aminoethyl)-1-aziridineethanamine[38]、多肽[39]，细胞内吞抑制剂哇巴因[40]、氯喹、氯丙嗪[9]，S蛋白抑制剂格瑞弗森[41]，跨膜蛋白酶丝抑制剂卡莫司他[42]，病毒离子通道抑制剂环己阿米洛利[43]等。

3、冠状病毒药物开发的瓶颈

理论上，能对病毒生命周期的任何阶段进行中断的化合物，都有望成为抗病毒治疗的潜在药物，尽管许多具有抗SARS-CoV和MERS-CoV活性的化合物/药物被报道，但迄今为止还没有针对SARS-CoV和MERS-CoV的特异性治疗方法，主要原因可能有如下以下三点：

3.1 缺乏体内药效评价的动物模型

基于模型动物的药物体内药效评价是新药开发不必可少、十分重要的环节。良好的动物模型需满足相似性、重复性、可靠性、适用性/可控性和易行性/经济性等五大原则。遗憾的是，鉴于目前仍未建立良好的SARS-CoV和MERS-CoV动物模型，故COVID-19动物模型的建立，尤其是灵长类动物模型仍是一个难点。也正因为这个原因，近年来报道的很多具有抗COVID-19活性的化合物/药物，都只评价了体外的细胞活性，这离全面的药效学评价还有相当的距离。

3.2 化合物自身成药性问题

一些化合物虽然具有很好的活性，但其药代动力学和安全性问题有可能成为其作为优秀候选药物的障碍。如2020年2月15日报道，全国科研攻关组从7万个化合物中遴选出5000个可能有效的化合物，在细胞水平初步筛选100个开展体外实验，重点聚焦在磷酸氯喹、法匹拉韦、瑞德西韦等3种药物。虽然磷酸氯喹是上市药物，其安全性有保障，但Wang等刚发表的研究结果表明氯喹对COVID-19的体外EC50高达1.13μmol/L[44]，因此后续在临床阶段高EC50/Cmax值将是一个需要重点考虑的问题。

3.3 病毒的易突变性问题

冠状病毒具有多样性和易突变性，因此针对一种冠状病毒开发的药物，未必适用于其他的冠状病毒。如通过研究SARS-CoV-PLpro和MERS-CoV-PLpro的BL2环的结构和序列，发现它们与抑制剂结合的关键氨基酸残基存在差异[24-25]，这表明SARS-CoV和MERS-CoV的PLpro的抑制剂可能具有一定的专属性，那么参考SARS-CoV和MERS-CoVs抑制剂开发经验的COVID-19PLpro的抑制剂是否也有可能？

3.4 临床受试者的招募与伦理问题

这一次COVID-19集中爆发后，如何招募足够的受试者将是临床试验首先面临的问题：SARS-CoV绝迹后，无新的病例报道；MERS-CoV虽偶有病例发生，但其非常分散；而SARS-CoVs和MERS-CoVs之外的冠状病毒只会引起极轻的症状，其患者不适合做受试者。其次，即使招募到足够受试者，对于重症新患者如何进行对照分组也是需要面对的一个伦理问题。这些都给临床评价带来了困难。

总之，随着对新型冠状病毒认识的不断加深，合理设计治疗方法的机会也越来越多。基于对SARS-CoVs和MERS-CoVs药物的开发经验，我们认为在目前的特殊时期，最有效率的抗COVID-19药物开发策略是“老药新用”和新靶向药物开发两个途径，以尽可能的降低研发成本、缩短研发周期；但同时也需充分认识到针对冠状病毒的新药开发绝非一蹴而就的工作，需要在国家相关部分的统一协调下，科研人员、临床医生和制药企业共同努力，借鉴抗SARS-CoVs和MERS-CoVs药物研究经验，以早日开发出针对COVID-19的特效药物。

谢静,龚易昕悦,朱亚晗,丁立生,梁健,张仲林.抗COVID-19新药开发策略——来自MERS-CoV和SARS-CoV的借鉴[J/OL].中国医院药学杂志:1-6[2020-03-06].