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血清REG4及LDH表达与局部进展期胰腺癌患者新辅助化疗效果的关系

2025-02-24 14 上传者：管理员

摘要：目的探讨血清人再生基因蛋白Ⅳ(regenerating gene IV,REG4)、乳酸脱氢酶(dehydrogenase, LDH)表达与局部进展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer, LAPC)患者新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NACT)效果的关系。方法回顾性分析2020年8月—2023年8月郑州颐和医院收治的64例LAPC患者的临床资料，所有患者均行NACT(AG方案：白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨),连续治疗2个周期，参考世界卫生组织制定的实体瘤疗效评价标准(RECIST)评估疗效并将患者分为有效组(34例)、无效组(30例)。比较两组NACT后血清REG4、LDH表达；分析血清REG4、LDH表达与LAPC患者临床病理特征及NACT效果、生存时间的关系。结果有效组NACT 2个周期后血清REG4、LDH表达低于无效组，差异有统计学意义(P<0.05);NACT效果与患者肿瘤直径、分化程度、淋巴结转移有关，差异有统计学意义(P<0.05);绘制ROC曲线，血清REG4、LDH及联合预测NACT效果的AUC均>0.70,有一定的预测价值，且联合预测价值更高；REG4高表达组生存时间与低表达组比较，差异有统计学意义(P<0.05);LDH高表达组生存时间与低表达组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。结论血清REG4、LDH表达增高与LAPC患者NACT效果有关，且具有一定的预测价值，早期检测LAPC患者血清REG4、LDH水平对确保NACT效果有积极意义。

关键词：
PC
局部进展期胰腺癌
新辅助化疗
血清乳酸脱氢酶
血清人再生基因蛋白Ⅳ
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胰腺癌(pancreaticcancer,PC)起病隐匿,早期症状和体征不典型,发现时多处于中晚期｡虽外科手术是PC的首选治疗方式,但局部进展期胰腺癌(locallyadvancedpancreaticcancer,LAPC)由于侵犯邻近主要血管､淋巴管浸润和沿神经鞘侵袭性生长无法直接进行手术治疗[1]｡随着多学科综合治疗(MDT)的出现,新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy,NACT)已成为LAPC患者综合多维治疗体系中重要的组成部分,其目的是提高手术彻底切除率,延长患者无进展生存期和总生存期[2]｡但整体治疗效果难以预测,仍存在部分患者NACT后无法进行切除手术或出现病情进展的情况｡因此,寻找与NACT效果有关的指标准确预测其效果对LAPC患者尤为重要｡乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase,LDH)是一种糖酵解酶,对缺氧､无氧酵解､恶性转化及活性状态起到指示作用｡且相关研究表明,LDH在非小细胞肺癌､胃癌等肿瘤中表达增多,且与肿瘤预后不良有关[3-4]｡血清人再生基因蛋白Ⅳ(humanregeneratinggeneIV,REG4)主要在近端胃肠道表达,且异常表达于炎症损伤及肿瘤组织中,参与肿瘤的发生发展,诱导细胞的增殖､侵袭｡有研究指出,REG4可选择性表达于胃肠道上皮和正常胰腺,在炎症或肿瘤时可见REG4原位或异位的高表达[5-6]｡综上,考虑血清REG4､LDH可能会与LAPC患者NACT效果有关｡基于此,本研究将探讨血清REG4､LDH表达与LAPC患者NACT效果的关系,为治疗方案的调整提供指导｡

1、资料与方法

1.1一般资料回顾性分析2020年8月—2023年8月郑州颐和医院64例LAPC患者的临床资料｡纳入标准:①符合《中国胰腺癌诊治指南(2021)》[7]中PC的相关诊断标准,并经病理学确诊处于局部进展期;②体能状态较好,均行NACT;③预期生存期≥3个月;④临床资料完整｡排除标准:①研究前4周内接受其他化疗药物治疗;②最终接受NACT少于2个疗程;③合并其他恶性肿瘤｡剔除标准:①因个人原因退出或放弃者或中途改变治疗方案;②NACT后出现严重不良反应,无法继续该治疗;③随访期间失联｡采用RECIST评估NACT效果并将其分为有效组(34例)､无效组(30例)｡此研究得到医院伦理委员会同意｡

1.2方法

1.2.1NACT方法所有患者均行AG方案新辅助化疗:吉西他滨(北京协和药厂有限公司,国药准字H20103523,规格:0.2g)按1000mg/m2给药,加入生理盐水100mL中静注30min,第1､8天给药;注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H20183378,规格:100mg)125mg/m2,加入生理盐水100mL,静点30min,第1､8天给药｡用药前不给予抗过敏处理,用药时给予心电血压血氧监护｡上述方案每21d重复1次,化疗前常规给予5-HT､受体拮抗剂及地塞米松5mg止吐,并行血常规､肝肾功､心电图检查,若患者出现IV度不良反应,下个疗程药物减量20%~25%｡

1.2.2血清REG4､LDH水平检测于NACT前1d及2个周期后采集患者空腹静脉血3mL,以3400r/min离心10min后,分离上层血清,置于-80℃环境中待检,采用全自动生化分析仪(北京生物有限公司,型号:GF-2245),采用酶联免疫吸附法(试剂盒购于上海恒远生物有限公司,规格:96T/盒)测定血清REG4水平;采用速率法(试剂盒购于上海尚宝生物科技有限公司,规格:100T/盒)测定血清LDH水平｡

1.2.3疗效判定方法依据世界卫生组织制定的实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1)[8]评估疗效:完全缓解(CR):所有靶病灶全部消失;部分缓解(Partialremission,PR):所有靶病灶的最大长径总和减少30%或以上;疾病稳定(Stabledisease,SD):所有靶病灶的最大长径总和减少小于30%或增大20%以下;疾病进展(Progressiondisease,PD):所有靶病灶的最大长径总和增大20%或以上｡有效组:CR+PR,无效组:SD+PD｡

1.2.4基线资料收集设计基线资料调查表,详细记录LAPC患者的基线资料,包括年龄､性别(男､女)､体重指数(bodymassindex,BMI)､糖链抗原19-9(carbohydrateantigen19-9,CA19-9)､病变位置(胰头､胰尾)､肿瘤直径(≥5cm､<5cm)､分化程度(低分化､中分化)､淋巴结转移(有､无)､神经侵犯(有､无)､糖尿病(有､无)､高血压(有､无)｡

1.2.5随访64例LAPC患者均完成随访,无失访病例;随访截止时间为2023年8月,随访方式为门诊复诊或电话询问,并以病死或随访结束为终点,记录患者生存时间(NACT时间到病死或随访截止时间)｡

1.3统计学方法以SPSS25.0软件进行统计学分析,计量资料经Shapiro-Wilk正态性检验,均符合正态分布,以(xs)描述,组间比较用独立样本t检验,组内比较用配对样本t检验;计数资料采用[例(%)]表示,组间比较采用χ2检验;绘制受试者工作曲线(ROC),并计算曲线下面积(AUC),分析血清REG4､LDH表达及联合对LAPC患者NACT效果的预测价值,AUC<0.50表示无预测效能,0.50≤AUC<0.70表示预测效能较低,0.70≤AUC<0.90表示预测效能中等,AUC≥0.90表示预测效能高;生存分析采用Kaplan-Meier法分析,使用Log-Rank法检验｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

2、结果

2.1两组NACT前后血清REG4､LDH表达比较NACT后,两组血清REG4､LDH表达均降低,且有效组低于无效组,差异有统计学意义(P<0.05)｡见表1｡

表1两组NACT前后血清REG4､LDH表达比较

2.2两组基线资料比较无效组年龄､性别､BMI､CA19-9､病变位置､神经侵犯､糖尿病与有效组比较,差异无统计学意义(P>0.05);无效组肿瘤直径､分化程度､淋巴结转移与有效组比较,差异有统计学意义(P<0.05)｡见表2｡

表2两组基线资料比较

2.3血清REG4､LDH预测NACT效果的价值分析将NACT效果作为状态变量(“1”=有效,“0”=无效),将血清REG4､LDH作为检验变量;绘制ROC曲线,见图1,结果显示,血清REG4､LDH评估NACT效果的AUC均>0.70,具有一定预测价值,且联合评估的价值更高｡见表3｡

表3血清REG4､LDH水平及联合评估NACT效果的价值

图1血清REG4､LDH及联合预测NACT效果的ROC曲线

2.4两组NACT后血清REG4､LDH表达与生存时间的关系随访期间,64例LAPC患者中病死42例,存活22例｡根据上述血清REG4表达的cut-off值将患者分为高表达组30例(>2.580ng/mL)和低表达组34例(<2.580ng/mL),REG4高表达组生存时间与低表达组比较,差异有统计学意义(Log-Rank=4.579,P=0.032)｡根据NACT前血清LDH表达的cut-off值将患者分为高表达组(>289.15U/L)和低表达组(<289.15U/L),LDH高表达组生存时间与低表达组比较,差异有统计学意义(Log-Rank=5.710,P=0.017)｡见图2､图3｡

图2不同血清REG4表达患者Kaplan-Meier生存曲线

图3不同血清LDH表达患者Kaplan-Meier生存曲线

3、讨论

流行病学研究发现,PC发病率逐年递增,而5年总生存率仅为7.2%,接受手术治疗后为15%~25%,生存率明显提高[9]｡LAPC无法直接进行手术治疗,需进行NACT使患者达到手术标准,以提高手术切除率｡因此,寻找与NACT效果有关的指标,保证治疗效果对疾病预后有积极作用｡CA19-9是PC常用的重要诊疗指标,但单纯观察其变化情况来判定NACT效果的特异性不高,易受炎症感染等因素干扰[10]｡所以,需找寻与LAPC患者NACT效果有关的指标｡

本研究结果显示,两组NACT2个周期后血清REG4､LDH表达均降低,且有效组低于无效组;绘制ROC曲线发现,血清REG4､LDH对LAPC患者NACT效果预测的AUC具有一定价值,且联合预测价值更高,提示血清REG4､LDH表达增高可增加NACT无效的发生风险｡分析原因在于,REG4通过介导表皮生长因子受体(epidermalgrowthfac⁃torreceptor,EGFR)信号通路抑制癌细胞凋亡,促进PC的侵袭和转移,提供PC进展的条件[11]｡

血清REG4呈异常高表达,则能够通过激活EGFR信号通路,促进癌细胞增殖､分化,参与肿瘤的进展过程,影响NACT效果｡所以通过血清REG4检测发现其表达异常可监测NACT效果｡而LDH是一种糖酵解途径中重要的酶,在肿瘤细胞增殖速度快的状态下,代谢水平和糖酵解过程明显增加｡同时LDH通过增加乳酸的生产促进细胞内信号传导､微环境血管生成及肿瘤优势生长,还能够增加肿瘤细胞对化疗的耐药性,允许肿瘤细胞通过改变肿瘤微环境来抑制和逃避免疫系统,增加治疗难度,影响NACT效果[12]｡有研究认为,恶性肿瘤细胞内基因失调致使LDH的合成及释放增加,进而使恶性肿瘤患者血清LDH异常高表达,监测血清LDH水平可及时掌握肿瘤增殖恶化程度[13]｡因此,血清REG4､LDH的异常高表达能够辅助临床预测LAPC患者NACT效果｡本研究还发现,两组肿瘤直径､分化程度､淋巴结转移存在差异｡分析原因,当LAPC患者肿瘤直径≥5cm､低分化或出现淋巴转移时,肿瘤进展,恶性程度较大,行NACT难以全面扼杀癌细胞,进而导致NACT效果不佳｡上述指标影响NACT效果已得到临床证实,故未进一步进行研究｡

研究最后分析了NACT前血清REG4､LDH表达与生存时间的关系,发现血清REG4､LDH高表达组生存时间均短于低表达组,说明血清REG4､LDH高表达与LAPC患者NACT后生存时间有关｡分析原因在于,REG4在肿瘤中通过EGFR信号通路发挥作用,而EGFR信号通路在细胞凋亡､前移､分化等正常生理功能中起到重要作用｡当REG4高表达时,EGFR被异常激活,并通过作用于细胞信号传导､细胞增殖､细胞调控及血管生成等途径提高癌细胞存活率,最终促进肿瘤发展,导致患者生存期较短[14]｡而LDH表达升高可保护中央区肿瘤细胞免于缺氧诱导的坏死,还可通过抑制免疫的杀伤作用介导肿瘤免疫逃逸,并通过催化糖酵解以确保快速生长的癌细胞的能力需求,促进肿瘤高代谢､高增殖及肿瘤进展,进而缩短LAPC患者的生存期[15]｡

综上所述,血清REG4､LDH表达与LAPC患者NACT效果有关,且能够预测NACT效果及预后｡

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