胰腺癌是一种恶性程度极高的消化道恶性肿瘤，起病隐匿，早期症状不典型，进展迅速。2018年全球癌症数据统计显示，胰腺癌是全球排名第7位的死亡原因，因预后较差，胰腺癌的死亡病例数与新发病例数几乎相同[1]。中国国家癌症中心的统计数据也显示，胰腺癌位列我国城市男性恶性肿瘤发病率的第8位，居上海和北京人群恶性肿瘤死亡率的第5位[2,3]。目前胰腺癌的治疗方法主要有手术、化疗、放疗、靶向治疗和中医药治疗等，其中中医药治疗有助于促进胰腺癌患者术后功能恢复，减少放疗、化疗及靶向药物治疗的毒性反应，缓解患者症状，改善患者生存质量，可能延长生存期，作为胰腺癌治疗的重要手段之一，可单独应用或与其他抗肿瘤药物联合应用[4]。本研究在全身化疗的基础上联合胰岩消方治疗，观察胰岩消方联合化疗对晚期胰腺癌患者生存质量及生存期的影响。现将结果报道如下。

1、临床资料

1.1诊断标准

西医诊断标准参照《胰腺癌诊疗规范(2018年版)》[4]拟定，具体如下：1)伴或不伴下列临床表现：腹部不适或腹痛、上腹部肿块、消瘦乏力、黄疸等；2)伴或不伴血清糖类抗原199(CA199)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)等肿瘤标志物升高；3)影像学检查包含电子计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)/磁共振胰胆管成像(MRCP)、正电子发射计算机断层显像(PET)、超声内镜检查(EUS)及经内镜逆行性胰胆管造影术(ERCP)等两个或以上检查提示存在胰腺占位病变；4)组织病理学或细胞学检查确诊胰腺癌。临床分期标准参照美国癌症联合委员会(AJCC)发布的癌症分期系统第8版中的胰腺癌TNM分期[5]。

中医辨证标准参照《胰腺癌综合诊治中国专家共识(2014年版)》[6]:1)湿热毒盛型：症见身目黄染，心烦易怒，口干口苦，食少腹胀，或胁肋疼痛，小便黄赤，大便干结，舌红苔黄腻，脉弦滑或滑数。2)气滞血瘀型：症见胁背疼痛，持续胀痛或刺痛，或窜及两胁，或有胁下结块，脘腹胀满，饮食减少，舌质紫暗或有瘀斑，苔薄白，脉弦涩。3)脾虚湿阻型：脘腹胀满或膨隆，食后加重，纳食减少，胁下或有隐痛不适，大便溏薄，舌苔白腻，脉细弦。4)阴虚内热型：脘腹疼痛，五心烦热，或盗汗，口干咽燥，头昏目眩，大便干结，舌红少苔，脉细数。

1.2纳入标准

符合上述诊断及辨证标准；临床分期为Ⅲ、Ⅳ期，失去手术指征者；年龄18～75岁，性别不限；预计生存期在3个月以上；能耐受化疗，Karnofsky功能状态评分(KPS评分)[7]>60分；知情同意并签署知情同意书。

1.3排除标准

胰腺癌伴脑或脑膜转移；转移性胰腺癌；合并其他恶性肿瘤；伴严重的心、肺、肝、肾等器质性疾病；严重活动性感染、骨髓抑制者；消化道梗阻或消化道出血需禁食者；妊娠或哺乳期妇女；正在接受靶向治疗者；既往接受过吉西他滨或替吉奥化疗而效果不佳者；存在吉西他滨或替吉奥的过敏史或禁忌症。

1.4一般资料

所有病例均为2016年2月至2019年8月在上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院消化科病房住院的晚期胰腺癌患者。根据公式n=(Zα+Zβ)2×2σ2δ2计算样本量，共64例，其中男性41例，女性23例，年龄54～66岁。采用随机数字表法及随机数余数分组法将患者分为治疗组和对照组各32例。本研究经过上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院伦理委员会审查，批号2015008。

2、方法

2.1治疗方法

化疗方案参照《胰腺癌诊疗规范(2018年版)》[4]中有关内容制定，两组患者均给予吉西他滨(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字：H20030104)每次1000mg/m2,第1、8天，静脉滴注；替吉奥(山东新时代药业有限公司，国药准字：H20080802),每日总量60mg/m2,分两次口服，连续口服14天后停药7天。3周为1个疗程，共治疗2个疗程。

治疗组在上述化疗基础上加用胰岩消方口服，并根据不同中医证型辨证加减。胰岩消方组成：太子参15g,白术15g,灵芝30g,八月札15g,蒲公英30g,姜半夏9g,黄连3g。脾虚湿阻型用胰岩消方原方；湿热毒盛型加熟大黄、茵陈；气滞血瘀型加延胡索、丹参；阴虚内热型加北沙参、麦冬。服法：每日1剂，水煎取汁300ml,每日于早晚饭前30min温服，疗程3个月。

2.2观察指标及方法

2.2.1KPS评分

按0～100评分，得分越高，表示健康状况越好。两组患者分别于治疗前后评分。

2.2.2生存质量调查问卷评分

采用以癌症治疗功能评价量表(FACT-G)[8]为基础并添加胰腺癌患者专项内容的问卷进行评定。FACT-G是用于测量癌症患者生存质量的自评量表，该量表由生理状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况4个维度组成，包含27个条目[9]。本研究所用量表在其基础上添加了16个胰腺疾病相关症状的条目，包括心窝下疼痛、胁肋部疼痛、体重下降等，共计43个条目。分别于治疗前后对所有纳入患者进行生存质量评定，评定过程中，所有患者均填写调查表，调查表当场发放、当场收回，医师当场检查调查表填写的完整性，如有空缺当场补全。调查表均由患者独立完成，因各种原因不能自评者，有调查者逐条询问、代为记录。每一条目均有单独计分，根据各维度评分对患者生存质量进行评价。

2.2.3生存分析

比较各组患者的中位生存期。生存期定义为确诊之日至死亡或最后随访日期，以月为单位。

2.3疗效判定标准

参照实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)[10]:完全缓解(CR)为目标病灶全部消失；部分缓解(PR)为以基线最长直径总和为参照，目标病灶最长直径总和缩小至少30%;疾病稳定(SD)为以治疗开始后最长直径总和的最小值为参照，缩小不到部分缓解的标准，增大不到疾病进展的标准；疾病进展(PD)以治疗开始后所记录的最长直径总和的最小数值为参照，目标病灶最长直径总和至少增大20%,或出现1个或多个新病灶。疾病缓解率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%,疾病控制率=(完全缓解例数+部分缓解例数+疾病稳定例数)/总例数×100%。

2.4安全性评价

分别于治疗前后检测所有患者的血常规、粪常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图等，治疗全过程观察并记录两组患者的不良事件发生情况。

2.5统计学方法

采用SPSS18.0软件进行数据处理。计量资料采用均数±标准差(x¯±s)表示，符合正态分布者采用t检验，不符合正态分布者采用秩和检验。计数资料采用卡方检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，选择Log-Rank检验，结果用中位生存期表示。以P<0.05为差异具有统计学意义。

3、结果

3.1两组患者基线资料比较

表1示，两组患者的性别构成、年龄、病理分期、病程、肿瘤部位等资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

表1两组晚期胰腺癌患者基线资料比较

3.2两组患者治疗前后KPS评分比较

表2示，治疗前两组患者的KPS评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后，两组患者的KPS评分均较本组治疗前升高(P<0.05),且治疗组高于对照组(P<0.05)。

3.3两组患者治疗前后生存质量调查问卷评分比较

表2示，治疗前两组患者生存质量调查问卷各维度评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者的生理状况、情感状况、胰腺疾病相关症状3个维度的评分均较治疗前降低(P<0.05),且治疗组低于对照组(P<0.05)。治疗组治疗后社会/家庭状况和功能状况2个维度评分较治疗前升高(P<0.05)。

3.4两组患者临床疗效比较

表3示，治疗组疾病缓解率与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05);治疗组疾病控制率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3两组晚期胰腺癌患者临床疗效比较

3.5两组患者生存分析结果

随访3.5～12.0个月(中位随访时间6.8个月),无病例脱落，存活12例，其中对照组3例，治疗组9例。图1示，治疗组生存曲线下降曲度缓和，对照组生存曲线下降陡峭。对照组中位生存期为5.7个月，治疗组中位生存期为7.1个月，差异有统计学意义(P<0.05)。

3.6两组患者不良反应发生情况比较

治疗组患者的不良反应发生率(37.5%)低于对照组(75.0%),差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。针对患者出现的不良反应，分别予以止吐、促进白细胞生成、制酸、抗感染、调节肠道菌群等对症治疗后好转。

表2两组晚期胰腺癌患者治疗前后KPS评分及生存质量调查问卷评分比较

图1两组晚期胰腺癌患者生存函数图

表4两组晚期胰腺癌患者不良反应发生情况比较

4、讨论

中医学关于胰腺的描述最早见于《难经·四十二难》,曰“脾重二斤三两，扁广三寸，长五寸，有散膏半斤，主裹血，温五脏，主藏意”,此“散膏”即指现代医学之“胰腺”。目前中医也从各角度对胰腺的脏腑归属进行阐释和发挥，多数学者认为胰脾为一个脏器，胰腺对应于五脏中的脾[11]。胰腺癌可归属于中医学“癥瘕”“积聚”“伏梁”“黄疸”等范畴。《诸病源候论·积聚病诸候》曰：“诸脏受邪，初未能成积聚，留滞不去，乃成积聚”,认为积聚为脏腑受损，邪气积结，留滞不去而成。《卫生宝鉴》曰：“凡人脾胃虚弱，或饮食过常，或生冷过度，不能克化，致成积聚结块”,认为脾胃虚弱是积聚形成的基本病机。《金匮要略》有云：“黄家所得，从湿得之”,认为湿邪是黄疸发病过程中的重要因素。《景岳全书·积聚》曰：“凡积聚之治，如经之云者，亦既尽矣。然欲总其要，不过四法，曰攻，曰消，曰散，曰补，四者而已”,提出了治疗积聚的四法。胰腺癌病位在胰，其属为脾。晚期胰腺癌患者病程日久，久病脾胃虚弱，血运不畅，水湿不化，积久成毒。故而晚期胰腺癌患者以本虚为主，虚实夹杂，病机多为脾胃虚弱，浊毒内结。治以益气健脾，解毒散结。

胰岩消方中太子参性甘、微苦，归脾、肺经，具补气生津之功，《饮片新参》曰：“补脾肺元气，止汗生津，定虚悸”;白术长于补气以复脾运，且能除湿邪；二者合用，共取益气健脾之效，同时顾护正气以固表御邪，共为君药。现代药理研究显示，白术等补气类中药在抑制肿瘤细胞活性、促进肿瘤细胞凋亡和坏死及增强机体免疫能力等方面发挥抗肿瘤作用[12]。八月札理气活血止痛；蒲公英清热解毒利湿，两药共奏解毒散结、消积止痛之效，适用于气滞血瘀日久而成的癥瘕积聚及其引起的诸般痛症，共为臣药。研究[13]发现，蒲公英具有抑制肿瘤细胞增殖和迁移、干预肿瘤细胞信号转导、促进肿瘤细胞凋亡等功效。灵芝性甘、平，安神补虚，祛痰止咳，现代药理研究[14]发现，其具有防治心血管疾病、保肝护肝、抗肿瘤、免疫调节、抗衰老、抗菌等作用，在辅助治疗肿瘤等方面疗效确切。姜半夏、黄连二味，寒温并用，辛开苦降，调理脾胃气机，以收相反相成之效。此方寒热补泻兼用，补正气之虚，泻邪毒之实，体现了调和中焦气机、辛开苦降、寒温并用、补泻兼施的思想。

胰腺癌晚期患者因疼痛、乏力、纳差等临床不适，严重影响了生存质量。KPS评分一般用来反应患者的健康情况或评价是否可行化疗，得分越高，健康状况越好，越能耐受治疗，反之则越差。本研究中，治疗后两组患者KPS评分均较治疗前升高，且治疗组优于对照组，两组评分均在80分以上，提示健康状况能更好地耐受治疗，治疗组改善更为显著。研究[9]表明，FACT-G中文版具有较好的信度、效度及反应度，可用于中国癌症患者的生存质量测定。本研究中，治疗后治疗组生理状况、情感状况、胰腺疾病相关症状3个维度的评分均较对照组显著下降，治疗组患者的社会/家庭状况和功能状况2个维度的评分均较治疗前升高，结果表明，胰岩消方加减联合化疗较单纯化疗可有效提高晚期胰腺癌患者的生存质量。

吉西他滨是胰腺癌标准化的一线化疗药物，为一种新的胞嘧啶核苷衍生物，在细胞内经核苷激酶的作用被代谢为具有活性的二磷酸及三磷酸核苷，进而抑制DNA合成，实现细胞毒作用。替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，研究[4,15]证实，单药替吉奥疗效并不劣于单药吉西他滨，且耐受性良好，可作为晚期胰腺癌患者的标准治疗药物之一。另有研究[16]显示，吉西他滨联合替吉奥可提高晚期胰腺癌的疾病控制率，延长患者的中位无进展生存期和中位总体生存期。安全性方面，血液学毒副作用吉西他滨联合替吉奥方案较吉西他滨单药发生率有所升高，而替吉奥单药发生率低于吉西他滨单药；非血液学毒副作用，替吉奥单药和吉西他滨联合替吉奥方案均较吉西他滨单药无较大差异[17,18,19]。本研究中，治疗后治疗组中位生存期长于对照组，疾病控制率优于对照组，不良反应发生率低于对照组，提示胰岩消方加减治疗晚期胰腺癌具有缓慢生效、药效持久的特点，能减少不良反应的发生，同时增强化疗效果，有效控制疾病进展，提高晚期胰腺癌患者的近期生存率，延长患者生存期。

综上，采用胰岩消方加减联合化疗治疗晚期胰腺癌具有协同作用，可以提高患者的生存质量，改善疾病控制率，延长患者生存期，且能减轻化疗对机体造成的损伤，降低不良反应发生率，是一种安全有效的临床治疗方法。同时，研究中尚存在研究周期较短、样本量较少等不足之处，在未来的研究中有待进一步完善，以期为胰腺癌的治疗提供更好的方案。

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文章来源：李富龙,李雅南,高方毅,秦艺文,邓玉海,汤瑾,方盛泉,陈启龙,倪红梅.胰岩消方加减联合化疗对晚期胰腺癌患者生存质量及生存期的影响[J].中医杂志,2021,62(10):887-892.

基金：上海中医药大学中医学一流学科科研创新基金项目(30304118177)