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龙胆泻肝丸联合鼓室内注射倍他米松治疗分泌性中耳炎疗效研究

2024-09-25 10 上传者：管理员

摘要：目的:探讨龙胆泻肝丸联合鼓室内注射倍他米松治疗分泌性中耳炎（OME）临床疗效及其对患者外周血T淋巴细胞亚群和中耳积液中高迁移率族蛋白1（HMGB1）、肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-33水平的影响。方法:选取252例OME患者，随机分为两组各126例。对照组给予鼓室内注射倍他米松治疗，在此基础上，观察组联合龙胆泻肝丸治疗。比较两组临床疗效、外周血T淋巴细胞亚群和中耳积液中HMGB1、TNF-α、IL-33等水平。结果:观察组总有效率91.37%高于对照组的82.54%（P<0.05）。治疗后，两组病情严重程度评分、气导平均听阈、骨导平均听阈、外周血CD8+和中耳积液中HMGB1、TNF-α、IL-33水平都显著降低，而外周血CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+都显著增加，都以观察组为甚（P<0.05）。观察组不良反应率10.3%与对照组8.7%比较无统计学差异（P>0.05）。结论:龙胆泻肝丸联合鼓室内注射倍他米松治疗OME的总体疗效确切，可改善患者听力，改善外周血T淋巴细胞亚群失衡以及抑制中耳积液中HMGB1、TNF-α、IL-33表达，且安全性好。

关键词：
T淋巴细胞亚群
倍他米松
分泌性中耳炎
鼓室内注射治疗
龙胆泻肝丸
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分泌性中耳炎(Otitis media, OME)具有发病率高、起病隐匿等特点[1]。该病约40%患者会反复发作，出现听力损失、睡眠紊乱等危害[2]。目前以糖皮质激素、抗组胺药及中药等药物治疗为主[3]。倍他米松是治疗OME常用的糖皮质激素，鼓室内注射给药可降低其不良反应[4-5]。龙胆泻肝丸有清泻肝胆、利湿通窍之效，适用于OME肝胆湿热、上壅耳窍证[6]。本研究观察了龙胆泻肝丸联合鼓室内注射倍他米松治疗该病的临床疗效，并从对患者外周血T淋巴细胞亚群和中耳积液中高迁移率族蛋白1(HMGB1)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-33水平的影响方面进行了探讨。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月至2022年6月我院收治的252例OME患者，均为单耳发病，按随机数字表法平均分为两组。观察组126例，男76例，女50例；年龄18～57岁，平均(34.7±8.1)岁；病程5～53 d, 平均(21.8±7.1)d; 患侧：左耳67例，右耳59例。对照组126例，男73例，女53例；年龄19～56岁，平均(22.5～59.2)岁，平均(35.6±8.5)岁；病程4～51 d, 平均(20.9±6.3)d; 患侧：左耳72例，右耳54例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。研究经我院医学伦理委员会同意。

诊断标准：OME诊断标准参照《临床实践指南：分泌性中耳炎(更新版)》[7]中制定的标准执行。

病例纳入标准：①满足OME诊断标准；②声导抗检查鼓室图呈B型曲线；③自愿签订知情同意书；④耳镜检查发现鼓膜完整，有中耳积液表现；⑤病程<8周；⑥既往无耳鼻喉科手术史；⑦年龄18～60岁；⑧无倍他米松使用禁忌证。排除标准：①确诊为先天性中耳畸形、急性中耳气压损伤、急性化脓性中耳炎、黏连性中耳炎等其他类似耳科疾病；②孕妇或哺乳期女性；③伴有鼻窦炎、鼻咽部肿瘤等耳鼻喉科疾病；④合并免疫缺陷或精神异常；⑤重要脏器功能不全；⑥对龙胆泻肝丸中任何成分过敏；⑦鼓室黏连或硬化。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：

行鼓室内注射倍他米松磷酸钠注射液(规格1 ml: 5.26 mg, 国药准字H20058307)治疗，患侧外耳道清洗、消毒，鼓膜表面麻醉，于耳内镜下行鼓膜穿刺，注药前先抽除鼓室积液，缓慢注入0.2～0.3 ml已加热至体温的药液，注药后受试者头偏向对侧45°,保持30 min; 于治疗开始第1、4、7、14天时各给药1次。

1.2.2 观察组：

在对照组基础上联合龙胆泻肝丸(规格6 g/丸，国药准字Z22020441)口服治疗，6 g/次，2次/d。连续治疗21 d后观察两组疗效。

1.3 疗效标准

参照文献[8]拟定。治愈：鼓膜及听力检查正常，耳内闷胀感等消失，病情严重程度评分降低率(以下简记为n)≥83%;好转：耳部体征改善，耳内闷胀感减轻，n≥34%;未愈：与上述不符。总有效率=(治愈+好转)例数/总例数×100%。

1.4 观察指标

所有指标治疗前和治疗21 d后各评价1次。①病情量化标准[6]:根据患者症状(无症状、耳闷胀感、听力减退)、体征(鼓膜正常、充血或内陷、有积液)、声导抗检查(鼓室图呈A、C、B型)的严重程度，计0、2、4分，满分12分，分数越高则病情越严重。②使用纯音听力计对受试者患耳行纯音听阈测试，记录其500、1000、2000、4000 Hz频率下的气导和骨导听阈，计算气导平均听阈和骨导平均听阈。③采集受检者3 ml空腹肘静脉血，经肝素抗凝后离心(1500 r/min, 10 min),取细胞沉淀，经荧光抗体孵育标记后上流式细胞仪(美国BECKMAN COULTER公司，型号DxFLEX)检测外周血CD3+、CD4+、CD8+水平，并计算CD4+/CD8+。④取鼓室积液，若无鼓室积液，取同侧咽鼓管鼻咽部开口处分泌物；将获取的鼓室积液离心(3000 r/min, 15 min)后保留上清液，选酶标仪(深圳雷杜公司，RT-2100C型)并按酶联免疫法试剂盒(购自上海慧颖生物)说明书操作测定中耳积液中HMGB1、TNF-α和IL-33水平。

1.5 不良反应及并发症

记录两组不良反应及并发症，包括疼痛、眩晕、出血、局部感染等。

1.6 统计学方法

数据经由SPSS 23.0统计学软件包进行统计学分析。计数资料以[例(%)]表示，比较采用χ2检验。计量资料以

表示，比较采用独立或配对样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 两组临床疗效比较

见表1,总有效率为观察组[91.3%(115/126)]大于对照组[82.5%(104/126)](P<0.05)。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组治疗前后病情严重程度评分和纯音听阈比较

见表2,治疗后，两组病情严重程度评分、气导平均听阈、骨导平均听阈都显著降低(P<0.05), 观察组优于对照组(P<0.05)。

表2 两组治疗前后病情严重程度评分和纯音听阈比较

2.3 两组外周血T淋巴细胞亚群水平比较

见表3。两组外周血CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+:治疗后都高于同组治疗前(P<0.05);治疗后观察组各指标均高于对照组(P<0.05)。治疗后，两组外周血CD8+水平都显著下降(P<0.05),观察组优于对照组(P<0.05)。

2.4 两组中耳积液中HMGB1、TNF-α、IL-33水平比较

见表4。两组中耳积液中HMGB1、TNF-α、IL-33水平治疗后均低于同组治疗前(P<0.05);治疗后观察组均低于对照组(P<0.05)。

表3 两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群水平比较

表4 两组治疗前后中耳积液中HMGB1、 TNF-α、IL-33水平比较(pg/ml)

2.5 两组不良反应及并发症比较

对照组有短暂的轻微眩晕、可忍受的轻度疼痛各4例，恶心呕吐3例；观察组有短暂的轻微眩晕、可忍受的轻度疼痛各3例，胃部不适、月经不调各2例。不良反应率：观察组、对照组分别为10.3%(13/126)、8.7%(11/126),二者比较，差异无统计学意义(χ2=0.184,P=0.668)。所有对象无并发症发生。

3、讨论

OME病因复杂，目前认为与咽鼓管有关，也有研究认为与免疫反应、神经能性炎症等致病机制以及吸烟、环境、遗传等诸多危险因素有关[9]。相关研究已证实，糖皮质激素对于OME有着良好的短期疗效[10]。倍他米松可改善咽鼓管功能对OME起到治疗效果[11]。采用鼓室内注射能有效避免口服给药的不良反应，还适用于全身应用激素禁忌者[12]。

现代药理研究表明，龙胆泻肝汤中含有黄酮类、三萜类、生物碱类等多种活性成分，具有抗过敏、抗炎、增强和调整机体免疫功能、镇痛、减轻氧化应激反应等多重药理活性[13]。此外，动物实验显示，黄芩中黄芩素可能通过抑制白三烯、前列腺素E2等致炎物质的生物合成，发挥抗炎作用；黄芩水煎液可能通过减少缓激肽、前列腺素等致痛物质释放，达到镇痛目的[14],而龙胆泻肝丸内含有黄芩。程玉鹏等[15]研究发现，柴胡中皂苷类物质可通过调控缺氧诱导因子1α/环氧化酶-2(COX-2)信号通路，进而达到抗炎效果。结合本研究结果，说明在鼓室内注射倍他米松基础上加用龙胆泻肝丸治疗OME是安全有效的。

研究表明，OME患者存在以T淋巴细胞亚群为代表的细胞免疫功能低下的情况[17]。有文献发现，当归多糖可促进外周及脾脏淋巴细胞增殖，提高体内CD3+、CD56+T细胞水平[18]。动物实验显示，地黄多糖可通过上调脾脏CD4+T淋巴细胞表达水平，提高CD4+/CD8+来增强免疫功能的作用[19]。结合本研究结果，笔者认为龙胆泻肝丸含有当归及地黄，其与鼓室内注射倍他米松二者联合使用可协同发挥增强OME患者机体细胞免疫功能的作用，利于病情的改善。

近年来发现OME可能是一种免疫炎症介导的病理过程[20]。HMGB1在OME发病过程中发挥维持和放大炎性反应的作用[21-22]。TNF-α通过刺激成纤维细胞和杯状细胞分泌黏液等多种途径，致使OME病情发展和迁延不愈[23]。IL-33能诱导Th2转移至中耳炎症部位，并刺激IL-4、IL-5等相关炎症因子大量释放，参与中耳局部炎症的发生和发展[24]。卜妍红等[25]研究发现，龙胆通过抑制COX-2基因表达和酶活性，调控磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶B信号通路等炎症信号通路的途径，达到治疗炎症性疾病的效果。结合本研究结果，笔者合理推测“下调中耳内相关致炎因子HMGB1、TNF-α、IL-33的表达”可能是本研究观察组在鼓室内注射倍他米松基础上加用龙胆泻肝丸治疗OME获得增效的又一重要原因。

参考文献:

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