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全身免疫营养炎症指标预测PD-1免疫治疗非小细胞肺癌效果分析

2024-10-30 176 上传者：管理员

摘要：目的分析全身免疫营养炎症指标[中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）和预后营养指数（PNI）]预测程序性细胞死亡1(PD-1)免疫治疗肺腺癌的效果。方法选取接受纳武单抗治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者138例、良性肺结节患者97例、健康志愿者94例为研究对象，比较3组NLR、PNI、白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、白蛋白（ALB）、癌胚抗原（CEA）水平。采用Cox回归模型分析NSCLC患者预后不良的独立影响因素，采用Spearman相关性分析TNM分期、NLR、CEA、PNI之间的关系，采用生成受试者操作曲线（ROC）评估TNM分期、NLR、CEA、PNI对NSCLC患者预后不良的预测价值。结果 NSCLC患者白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、NLR、ALB、CEA水平显著高于良性肺结节患者和健康志愿者（P <0.05）,PNI显著低于良性肺结节患者和健康志愿者（P <0.05）。NLR(OR=1.156,95%CI=1.026～1.303)、PNI(OR=0.976,95%CI=0.955～0.996)、CEA(OR=1.001,95%CI=1.000～1.001)、TNM分期（OR=2.531,95%CI=1.205～5.317）是接受纳武单抗治疗NSCLC患者预后不良的独立影响因素（P <0.05）。Spearman相关性分析显示，TNM分期与NLR、CEA呈显著正相关（r=0.284、0.597,P <0.001），与PNI呈显著负相关（r=-0.167,P <0.05）;NLR与CEA呈显著正相关（r=0.209,P <0.05），与PNI呈显著负相关（r=-0.693,P <0.01）。ROC曲线显示，NLR、PNI、CEA、TNM分期及联合检测对接受纳武单抗治疗的NSCLC患者预后AUC值分别为0.840(95%CI=0.773～0.907)、0.611(95%CI=0.512～0.711)、0.662(95%CI=0.570～0.754)、0.835(95%CI=0.769～0.901)、0.884(95%CI=0.824～0.944)。结论 NLR、PNI可作为简单、廉价和有效的生物标志物用于评估接受纳武单抗治疗NSCLC患者的不良预后，有助于临床医生确定需要严密监测的高危患者。

关键词：
中性粒细胞-淋巴细胞比率
程序性细胞死亡1
纳武单抗
非小细胞肺癌
预后营养指数
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目前肺癌是癌症相关死亡最常见的原因[1-2]。与传统的抗癌药物治疗（如基于铂的化疗）相比，靶向治疗（如受体酪氨酸激酶RET、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-Raf）可获得相对较高的无进展生存期和总生存期。然而，肺癌患者的预后仍然不佳[3]。因此，需要新的治疗方法。程序性细胞死亡1(programmed cell death 1,PD-1）是一种在活化T细胞表面表达的受体，能与在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）表达的程序性死亡配体1和2(PD-L1和PD-L2）结合，并促进肿瘤免疫逃逸[4]。纳武单抗是一种完全人源化的免疫球蛋白G4抗PD-1抗体，可破坏PD-1介导的信号传导并恢复抗肿瘤免疫[5]。在一项Ⅲ期临床试验中[6]，纳武单抗作为二线或更高水平的治疗方案，在NSCLC患者中显示出良好的效果并提高了总生存率；然而，即使在临床试验中，从纳武单抗获益的患者比例<20.0%。纳武单抗对未选择的患者可能效果较差，因此，识别预测纳武单抗疗效的生物标志物至关重要。全身炎症与许多类型的实体瘤的不良结局有关。有研究[7]表明，全身免疫营养炎症指标中个中性粒细胞与淋巴细胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR）和预后营养指数（prognostic nutritional index,PNI）是一类简单且易于获取的炎症免疫生物标志物，可用于预测癌症进展和预后。本研究旨在探索NLR和PNI是否可以作为纳武单抗持久临床获益的预测生物标志物。

1、资料与方法

1.1一般资料

选择2019年1月至2020年10月在海南省肿瘤医院所有接受纳武单抗治疗的NSCLC患者，本研究只关注接受纳武单抗治疗的肺腺癌患者，这有助于减少不同PD-1/PD-L1抑制剂治疗、病理类型的异质性；参与者在入选前没有接受过放化疗、免疫靶向治疗或手术。选择同期本院收治的97例良性肺结节患者，并经组织病理学证实，均无急性和慢性传染病史、恶性肿瘤史、重要器官疾病。选择同期接受体检的健康志愿者94名，均无急慢性传染病、重要器官疾病、遗传家族肿瘤史。本研究经本院医学伦理委员会审核批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2数据收集

纳武单抗治疗前1 d常规进行实验室检查，以检查血液学和生物化学特征。参照文献[8]方法计算NLR和PNI,NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，PNI=白蛋白（ALB）×淋巴细胞总数。从电子病历和药房数据库中收集开始纳武单抗治疗时的临床数据，包括年龄、性别、吸烟状况和表现状况，以及临床血常规、肿瘤筛查和其他测试数据的统计和分析。

1.3随访

根据本研究制定的指南对患者进行随访和术后管理。第1年至少每2个月随访1次，此后每3个月随访1次。总生存期定义为从纳武单抗治疗之日到死亡的持续时间。最后一次随访日期是2024年1月31日。

1.4统计学方法

使用SPSS25.0软件分析数据。所有数据都经过Kolmogorov-Smirnov检验，以确定是否呈正态分布。对于正态分布的数据，以均值±标准差表示，比较采用t检验。对于非正态分布的数据，以中位数（P25,P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量以百分率表示，比较采用χ2检验。采用Cox回归模型确定NSCLC患者预后不良的独立影响因素。采用Spearman相关性分析TNM分期、NLR、癌胚抗原（CEA）、PNI之间的关系。采用生成受试者操作曲线（ROC）评估TNM分期、NLR、CEA、PNI对NSCLC患者预后不良的预测价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1所有参与者的基线特征

本研究共纳入138例接受纳武单抗治疗的NSCLC患者，其中58.7%的NSCLC患者处于TNMⅢ—Ⅳ期，55.8%的患者患有低分化肿瘤。NSCLC患者、良性肺结节患者、健康志愿者的年龄、性别、吸烟史比较差异无统计学意义（P>0.05）。NSCLC患者的白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、NLR、ALB、CEA水平显著高于良性肺结节患者和健康志愿者（P<0.05),PNI显著低于良性肺结节患者和健康志愿者（P<0.05）。见表1。

表1 3组基线特征比较

2.2 NSCLC患者预后不良影响因素分析

Cox回归分析显示，NLR、PNI、CEA、TNM分期是接受纳武单抗治疗NSCLC患者预后不良的独立影响因素（P<0.05），见表2。

表2 Cox回归分析接受纳武单抗治疗NSCLC患者预后不良的因素

2.3 NSCLC患者预后不良因素的相关性分析

Spearman相关性分析显示，TNM分期与NLR、CEA呈显著正相关（r=0.284、0.597,P<0.001），与PNI呈显著负相关（r=-0.167,P=0.049);NLR与CEA呈显著正相关（r=0.209,P=0.014），与PNI呈显著负相关性（r=-0.693,P<0.01）。

2.4 NLR、PNI、CEA、TNM分期对NSCLC患者预后的预测价值

ROC曲线分析显示，NLR、PNI、CEA、TNM分期联合检测的AUC面积及特异度明显高于任何一种标记物单独检测，见表3、图1。

表3 NLR、PNI、CEA、TNM分期对NSCLC患者预后的预测价值

-：无数据。

图1 NLR、PNI、CEA、TNM分期对接受纳武单抗治疗NSCLC患者预后的预测价值

3、讨论

纳武单抗是一种PD-1及其配体阻断剂，其治疗NSCLC的疗效已在许多临床试验中得到证实[9-10]。纳武单抗极大地改变了晚期NSCLC的治疗，当单独给药或与细胞毒性化疗联合给药时，可获得更好的无进展生存期和总生存期[11]。然而，纳武单抗的疗效益处仍不令人满意，并且它可能导致一些患者发生各种免疫相关不良事件。因此，确定潜在受益者以提高临床疗效是一项紧迫的临床挑战。探索免疫治疗疗效的预测性生物标志物一直是研究焦点。目前仍然缺乏有效的标志物来预测纳武单抗对NSCLC患者的疗效[12]。本研究结果表明，基线较高的NLR水平、CEA水平、TNM分期和较低的PNI与接受纳武单抗治疗的NSCLC患者总生存期降低有关。

炎症和癌症之间存在密切联系，因为炎症调节免疫微环境，触发致癌信号通路的激活，从而促进癌细胞的增殖和转移[13]。LIU等[14-16]研究了一些与炎症相关的外周血生物标志物的预后价值，包括NLR和PNI，其中NLR整合了循环中性粒细胞、淋巴细胞；外周血单核细胞可以间接与肿瘤微环境（TME）中的肿瘤相关巨噬细胞相互作用，而M2巨噬细胞可以促进肿瘤细胞的生长；同样，中性粒细胞通过释放活性氧和分泌促肿瘤细胞因子在肿瘤进展中发挥作用，从而诱导血管生成、侵袭和免疫抑制；相反，淋巴细胞抑制肿瘤发生，TME中的CD8+和CD4+T细胞介导抗肿瘤作用。中性粒细胞显示患者的癌症相关炎症反应，而淋巴细胞则代表患者在癌症治疗中的免疫调节状态。总体而言，NLR是免疫和炎症之间平衡的指标，在NSCLC患者的免疫治疗中具有一定的临床价值。本研究在NSCLC患者中发现NLR水平显著提高，并且高NLR水平是接受纳武单抗治疗的NSCLC患者不良预后的独立影响因素。这些结果表明NLR在NSCLC患者的免疫治疗中具有一定的临床价值。

鉴于营养状况在肿瘤免疫治疗中的重要作用，越来越多的研究探索了营养状况相关因素与预后之间的联系。PNI反映了癌症中免疫、炎症和营养之间的联系，以及它们随后的潜在预后意义。XIA等[17]研究了PNI在接受ICI治疗肺癌患者预后中的作用，结果表明高PNI水平与接受ICI治疗肺癌患者较好的OS和PFS显著相关。在一项荟萃分析中，PNI≥45是影响NSCLC患者OS和PFS的独立有利因素[18]。与先前研究发现类似，本研究中PNI截止值为48.300，对接受纳武单抗治疗的NSCLC患者不良预后具有较高的预测价值。低PNI可能由低白蛋白血症和（或）淋巴细胞减少症引起[19]。此外，营养缺乏损害了肿瘤浸润性CD8+T细胞的抗癌功能，部分解释了为什么低PNI与ICI疗效降低相关[20]。

CEA是一种经典的肿瘤标志物，可以很好地反映肿瘤细胞的生物学活动[21]。然而，本研究发现CEA对接受纳武单抗治疗NSCLC患者预后的预测能力较低。因此，本研究考虑联合多种生物标志物来提高对纳武单抗治疗的NSCLC患者不良预后预测能力。通过ROC曲线分析显示，NLR、PNI、CEA、TNM分期联合检测比单独使用任何一种标记物都能显示出更高的诊断价值、更大的AUC面积以及更高的特异度。此外，本研究相关分析表明，TNM分期、NLR、CEA、PNI之间存在一定的相关性。因此，TNM分期、NLR、CEA、PNI可以用来预测接受纳武单抗治疗NSCLC患者的不良预后。

本研究有几个局限性。首先，它是一项回顾性分析，包括手动提取和输入临床数据。虽然在分析中没有实验室值或基本患者信息的缺失或错误数据，但可能存在患者选择偏差的风险。其次，这项研究没有评估可能影响NLR、PNI的各种潜在混杂因素，如严重感染和局部缺血或免疫调节药物的使用。因此，需要进一步的前瞻性、多机构研究来证实这些标志物在临床实践中的效用。

总之，在临床实践中，NLR、CEA、PNI可以作为简单、廉价和有效的生物标志物用于评估接受纳武单抗治疗NSCLC患者的不良预后，这将有助于临床医生确定需要严密监测的高危患者。

基金资助:海南省卫生健康行业科研项目(A202B1134);

文章来源:马婷,李君哲,黄良玖,等.全身免疫营养炎症指标预测PD-1免疫治疗非小细胞肺癌的效果分析[J].南昌大学学报(医学版),2024,64(05):69-73+80