首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 肿瘤用药论文 > 安罗替尼在肿瘤患者真实世界治疗中的用药特征和监护要点

安罗替尼在肿瘤患者真实世界治疗中的用药特征和监护要点

2024-04-09 172 上传者：管理员

摘要：目的:分析真实世界中安罗替尼用药特征和监护要点。方法:采用回顾性调查，通过His系统收集本院2020年01月01日至2022年12月31日期间使用安罗替尼的患者治疗信息，统计患者基本情况、用药信息、临床疗效和不良反应。结果:共纳入98例服用安罗替尼的患者，其中男性60例，女性38例，平均年龄为(63.08±9.22)岁，多为肺癌、胆管癌、输卵管癌等Ⅳ期肿瘤患者，患者的中医证型多为气阴两虚或脾虚湿阻；KPS评分主要集中在80分和70分。患者用药前，白细胞偏低，转氨酶偏高、血钠偏低和甲状腺功能异常较常见。患者服用安罗替尼多为10 mg qd,单独用药、联合免疫药物或中成药较多。约52.04%患者影像学评价为部分缓解和稳定，29.59%患者进展；常见不良反应有乏力疲劳、尿蛋白阳性、血压升高和血小板减少。结论:医师应重视安罗替尼的安全、合理使用，临床药师应做好用药交代，关注安罗替尼与其他药物的相互作用，加强监测相关不良事件，尤其血压升高、出血、蛋白尿阳性、甲状腺功能减退及血小板计数降低等不良反应，降低用药风险。

关键词：
不良反应
合理用药
安罗替尼
真实世界
肿瘤患者
药学监护
加入收藏

作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，盐酸安罗替尼胶囊(下文简称安罗替尼)是我国1.1类新药，对血管形成相关的激酶，如成纤维细胞生长因子受体 (fibroblast growth factor, FGFR)1/2/3、血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor, VEGFR)1/2/3和血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)有较强的抑制作用[1,2],可干预内皮细胞的增殖、迁移及管腔的形成[3],用于晚期非小细胞肺癌[4]、软组织肉瘤、结直肠癌、肾癌、食管鳞癌和甲状腺癌[5]的治疗。因其有调节免疫微环境的作用，还可与放疗、化疗药物以及免疫检查点抑制剂联用[6]。安罗替尼于2018年05月上市，临床使用时间较短，其应用疗效及安全性是医务人员关注的重点。本研究拟对本院的安罗替尼真实世界使用情况进行分析，旨在为安罗替尼合理使用提供依据。

1、资料与方法

1.1 临床资料

从医院His系统中收集2020年01月01日至2022年12月31日期间使用安罗替尼(正大天晴药业集团股份有限公司，分子式为C23H22FN3O3·2HCl, 批准文号H20180002,本院最新批号221206183)的患者治疗信息，提取患者的性别、年龄、诊断、卡氏评分(Karnofskys, KPS)、TNM分期、淋巴结转移情况、吸烟史、高血压病史、血常规、肝肾功能情况、用药剂量、联合用药情况和药品不良反应及预后等信息。排除标准：治疗信息不全的患者。伦理批准号：南京中医药大学附属苏州市中医医院2020伦研批044。

1.2 方法

汇总使用安罗替尼的肿瘤患者基础信息和相关用药信息，包括一般临床资料、安罗替尼的用法用量、合并用药信息、疗效情况和不良反应等，统计并分析以上数据；药品不良反应判断依据通用不良事件术语标准[7],以常见不良反应事件评价标准(commom terminology criteria for adverse events, CTCAE)5.0版对发生的不良反应类型和严重程度进行评价。

1.3 统计学方法

利用Excel 2017软件录入数据，采用SPSS 20.0软件进行统计分析，计量资料采用表示，定性资料以例数和所占百分比进行描述。

2、结果

2.1 患者的基线特征

共纳入住院接受安罗替尼治疗的98例患者，男女比例为 1.58∶1,平均年龄(63.08±9.22)岁，平均住院天数为(8.72±7.63)天。85例为肿瘤科住院患者，13例为普外科住院患者。根据ICD11临床诊断，使用安罗替尼治疗的患者主要为肺恶性肿瘤46例(46.94%)、胆管恶性肿瘤25例(25.51%)、输卵管恶性肿瘤9例(9.18%)、肠恶性肿瘤7例(7.14%)、肾上腺恶性肿瘤2例(2.04%)、癌肉瘤3例(3.06%)等；根据《恶性肿瘤中医诊疗指南》[8]的辨证分型，气阴两虚、脾虚湿阻和气血亏虚的占比最大；分期来看，Ⅳ期比例最大，占72.45%;KPS评分主要集中在80分和70分，见表1。

2.2 安罗替尼治疗前患者的检查情况

98例患者口服安罗替尼前，有8例白细胞偏高，10例中性粒细胞偏低；24例谷丙转氨酶和谷草转氨酶偏高，3例胆红素偏高，8例血钠偏低，见表2。另外，尿常规和甲状腺常规检查中，20例患者尿蛋白阳性，13例甲状腺功能异常。

2.3 安罗替尼的使用情况

96例患者服用安罗替尼剂量为10 mg, 诊断为肺癌、肉瘤各1例患者接受了12 mg的剂量。根据药品说明书，安罗替尼推荐剂量为每次12 mg, 每日1次，可根据不良反应情况调整剂量为8 mg或10 mg, 因此98例口服安罗替尼的用法均合理。单独使用安罗替尼的患者为36例，联合信迪利单抗、卡瑞丽珠单抗等免疫药物治疗的患者分别为12和10例，联合康莱特、艾迪、复方苦参或通关藤等中药注射剂共20例，联合奥希替尼等靶向治疗的患者为11例，对安罗替尼的联合用药情况进行统计分析，见表3。

2.4 安罗替尼与其他药物的相互作用

服用安罗替尼时，合用注射用兰索拉唑、奥美拉唑、甲基尼龙频率较高，详见表4。

表1 患者基线特征

2.5 疗效评价

98例患者接受安罗替尼治疗有18例(18.37%)未做影像学评价，其余80例患者有15例(15.31%)为部分缓解，36例(36.73%)为稳定，29例(29.59%)为进展。

2.6 不良反应

98例使用安罗替尼的患者有66例出现了药品不良反应，发生率为67.35%,包括全身、肾脏、循环系统、血液系统和消化道不良反应等，有19例出现了3级以上的不良反应，见表5。

3、讨论

3.1 安罗替尼的使用特点

安罗替尼在我院主要用于肺恶性肿瘤、胆管恶性肿瘤和输卵管恶性肿瘤，中医辨证主要为气阴两虚和脾虚湿阻的晚期肿瘤患者，体现了安罗替尼在三级中医医院的使用特点。安罗替尼单独使用、与抗免疫治疗药物及中药注射剂的联合比例较高。鲍建敏[9]发现，阴虚内热证和气阴两虚证是晚期肺癌的主要证型。恶性肿瘤患者早期以邪实为主，随疾病进展，中期表现为邪实正虚，晚期正气大伤，以本虚为主。晚期肿瘤患者的脏腑亏虚，脾气亏虚，运化无力，气血生化乏源，邪实与正虚相互夹杂。肖琳等[10]的多因素分析结果显示，安罗替尼属于攻邪药物，对体力评分较高、气阴两虚证、脾虚痰湿证、肺脾气虚证的晚期非小细胞肺癌患者疗效较好，这与我院的使用患者群体较为一致。

3.2 安罗替尼的适应证与超说明书用药

安罗替尼目前已获批非小细胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤和甲状腺髓样癌的适应证。根据安罗替尼超说明书用药专家共识[11],安罗替尼对肾癌、食管癌、宫颈癌、甲状腺癌、乳腺癌、唾液腺癌、骨恶性肿瘤有Ⅱ级或Ⅲ级推荐。我院的使用数据显示，安罗替尼还用于胆管、输卵管、肠、肾上腺、鼻咽和胰腺恶性肿瘤，属于超说明书用药。通过关联性分析，安罗替尼多与化疗药物或艾迪注射液用于胆管癌的治疗，多与信迪利单抗和(或)化疗用于肠癌的治疗，多与康莱特或通关藤中药注液射联合用于输卵管癌的治疗，从真实世界角度总结了本院的用药规律。抗肿瘤药物超说明书使用目的是为了保障患者利益最大化，医师使用时应权衡利弊，有合理的循证医学支持，用药须经过医院药事管理委员会批准并备案，临床药师应定期对超说明书用药进行评估，为拓展安罗替尼的临床使用提供医学参考。

3.3 安罗替尼的疗效与获益人群

安罗替尼药物作用的靶点在肿瘤细胞上有特异性表达，能明显改善患者生存质量[12,13,14]。ALTER0302[15]对中国13个临床中心的117例非小细胞肺癌患者进行随机、双盲实验，安罗替尼组和安慰剂组的中位总生存分别为9.3个月和6.3个月，证实了安罗替尼对难治性晚期非小细胞肺癌的有效性。SUN等[16]通过对21例患者进行推荐剂量和扩大剂量的队列研究，评估安罗替尼在晚期难治性实体肿瘤患者的抗肿瘤活性。21例患者中，20例结肠腺癌、非小细胞肺癌、肾透明细胞癌、甲状腺髓样癌、软组织肉瘤具有抗肿瘤活性的应答。3例患者部分缓解，14例稳定，3例出现进展。本研究提示，98例肿瘤患者有15.31%影像学评价为部分缓解，36.73%为稳定，29.59%患者出现进展，提示了安罗替尼疾病控制率为52.04%。

表2 患者使用安罗替尼前的检验值情况

表3 安罗替尼的单独或联合使用情况

WANG等[17]运用Cox比例风险模型，通过预后分析影响无进展生存期和总生存期的可能因素，确定治疗优势人群的基线特征。结果显示，治疗后外周血粒细胞/淋巴细胞比值高和碱性磷酸酶水平升高是无进展生存期的独立危险因素。促甲状腺激素、血糖和甘油三酯水平升高、高血压、手足综合征是无进展生存期的独立保护因素。卢美君[18]观察经安罗替尼治疗的不同瘤种恶性肿瘤患者的相关指标，发现促甲状腺激素升高患者较未发生者的疾病控制率高(P=0.039 0)。治疗后外周血粒细胞/淋巴细胞比值高、东部协同肿瘤组评分≥2、基线时最大靶病灶长度之和是总生存期的独立危险因素，高甘油三酯血症是总生存期的独立保护因素。季栋梁[19]通过对安罗替尼治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的临床疗效与安全性分析，提示体力状况评分0～1分、淋巴结未转移的患者可以从安罗替尼的治疗中获益更多，而与患者的年龄、性别、是否吸烟EGFR突变情况没有显著相关性，提示不同年龄的男性和女性患者都是安罗替尼治疗的潜在获益人群。

表4 安罗替尼与其他药物联合使用

3.4 安罗替尼的不良反应

ALTER0303研究提示[12],常见不良反应有高血压、甲状腺功能异常、高脂血症、手足综合征和腹泻等，最常见3级或以上不良反应为高血压(13.6%),低钠血症(8.2%)及谷胱甘肽转移酶升高(5.4%),潘晓葶[20]和王然[21]的研究也提示安罗替尼患者总体耐受良好。安罗替尼引起血压升高的作用机制可能与抗血管生成药物导致微血管网稀疏，促进血管收缩物质分泌增加，同时诱导内皮细胞释放一氧化氮减少有关[4]。安罗替尼对酪氨酸激酶在血管功能方面产生影响，使甲状腺内血流减少，导致了缺血性甲状腺炎的产生，最终甲状腺遭到破坏形成甲减[22]。安罗替尼可下调肝脏低密度蛋白受体的表达，减少低密度脂蛋白胆固醇的摄取，还可通过抑制AMPK磷酸化，上调羟甲戊二酰辅酶A还原酶表达，通过上述双重作用致高胆固醇血症[23]。手足综合征一般在接受安罗替尼靶向治疗2～4周后出现，症状严重程度呈剂量依赖性，在停药后好转。安罗替尼可通过抑制表达于汗腺管上皮的血小板源性生长因子受体和干细胞受体，引起汗腺管病理生理学改变，分泌汗腺多数分布在手掌和足底部，这可能是靶向药物导致手足皮肤反应的发生机制[24]。导致腹泻的原因是安罗替尼阻断了血管内皮生长因子刺激磷脂酰肌醇-3-激酶抑制功能，引起肠液分泌增加，经对症处理后可缓解[25,26]。

本院有4例患者因咯血、血小板过低有出血风险停用安罗替尼，出血可能与其抑制血管内皮生长因子受体、血小板减少有关[27]。另有2例患者因乏力加重无法耐受、2例患者血压过高而中断安罗替尼的治疗。

3.5 安罗替尼的药学监护建议

从药物联用角度来看，有22例患者在使用安罗替尼时同时使用了兰索拉唑、奥美拉唑、地塞米松或莫西沙星。作为肝药酶诱导剂的地塞米松和奥美拉唑[28]可加快安罗替尼的代谢，导致血药浓度下降，可影响安罗替尼的治疗效果；莫西沙星是CYP1A2强抑制剂，可减慢安罗替尼代谢，增加安罗替尼的血药浓度；因此，我们建议服用安罗替尼时，尽量避免与上述药物同时使用。

高血压是安罗替尼最常见的不良反应，既往高血压病史患者在充分控制血压后可安全使用安罗替尼。在对出现高血压的患者进行管理时，应避免使用维拉帕米或地尔硫卓这两种细胞色素P450 3A酶抑制剂[29],可以考虑血管紧张素转化酶抑制剂或者血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。

全身乏力、出血、贫血、消化道反应等是引起安罗替尼减量或停药的常见相关不良事件。住院药房的药师在审核医嘱时，需特别注意患者对安罗替尼适应证的选择，提醒医师安罗替尼禁用于中央型肺癌或其他具有大咯血风险的患者，慎用于有出血风险、有出血迹象或出血病史、存在未愈合创口、有溃疡或骨折、用药前4周内出现≥3级的出血事件、6个月内发生过动/静脉血栓事件或接受抗凝治疗以及凝血功能异常的患者，以减少咯血的风险概率。总之，在该药使用期间应加强监测相关不良事件，尤其关注血压升高、出血、蛋白尿阳性、甲状腺功能减退及血小板计数降低等不良事件，降低用药风险。

综上，本文是针对安罗替尼的回顾性研究，一定程度上反应其在三级中医医院的真实世界使用情况，存在样本量小的局限，若要深入探讨不同瘤种的耐受性和预测疗效的标志物等问题，需更大样本的研究。在安罗替尼的临床实践过程中，我们应根据指南规范治疗，把握发展趋势，实现个体化治疗，提供有效的药学监护。

参考文献:

[2]王睿晴,张艳华.抗肿瘤分子靶向药物安罗替尼的临床研究进展[J].中国新药杂志,2018,27(23):2770-2774.

[3]田甜,何淼,吴飞,等.安罗替尼治疗非小细胞肺癌的近期疗效及对血清肿瘤标志物CTC VGEF水平和毒副作用的影响[J].河北医学,2021,27(11):1908-1912.

[6]宋晴.安罗替尼联合治疗在肿瘤治疗中的研究进展[J].山东大学耳鼻喉眼学报,2022,36(5):106-112.

[7]林洪生.恶性肿瘤中医诊疗指南[M].北京:人民卫生出版社,2014:20-33.

[8]皋文君,刘砚燕,袁长蓉.国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统-通用不良反应术语标准4.0版[J].肿瘤,2012,32(2):142-144.

[9]鲍建敏.非小细胞肺癌患者中医辨证分型与临床分期淋巴结转移的相关性研究[J].中国中医药科技,2018,25(4):459-460,473.

[10]肖琳,王志武,宣立功,等.晚期非小细胞肺癌安罗替尼治疗后中医证型与近期疗效相关性因素的分析[J].辽宁中医杂志,2022,49(9):74-78.

[13]崔广华,杨宇.安罗替尼在晚期恶性肿瘤治疗中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2022,30(16):3032-3036.

[14]张帅,王艳.安罗替尼治疗恶性肿瘤的临床进展[J].现代肿瘤医学,2023,31(19):3697-3701.

[18]卢美君,赵燕仪,康马飞.影响安罗替尼临床疗效和预后的多因素分析[J].现代肿瘤医学,2022,30(10):1831-1835.