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酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病患儿的进展与展望

2024-06-17 23 上传者：管理员

摘要：慢性髓细胞性白血病(CML)在儿童中相对罕见，由于缺乏CML患儿特有的数据，CML患儿的诊疗基本遵循成年CML患者的指南。与成年患者相比，患儿可能表现出更具侵袭性的疾病特征。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在CML患儿中表现出良好的疗效和安全性，是治疗CML患儿的一线选择。该文对CML患儿的主要生物学和临床特征、预后评分、TKI选择、疗效、对身长发育的影响及TKI停药的研究进展进行综述。与成年CML患者相比，CML患儿的TKI选择仍需要探讨。CML患儿处于特殊的成长时期，在治疗过程中应关注长期服药对患儿生长发育的影响。在CML患儿中，TKI停药研究数据很少，需要进行大样本、前瞻性研究。目前，对CML患儿的治疗方案还没有达成明确的共识，优化TKI治疗策略、寻找新型治疗药物和联合用药是治疗CML患儿的新方向。

关键词：
停药
儿童
慢性粒细胞白血病
治疗
酪氨酸激酶抑制剂
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慢性髓细胞性白血病(CML)常被称为慢性粒细胞白血病，其特征是染色体 t(9;22)(q34;q11)形成费城(Ph)染色体和BCR-ABL1融合基因。CML在儿童中相对罕见，占所有儿童白血病的2%～3%,在18岁以下的CML患儿中，发病的中位年龄为10～12岁[1]。随着酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现，TKI逐渐取代造血干细胞移植治疗成为CML的一线治疗方法[2]。据报道，无论TKI剂量如何，长期接触TKI的患儿都有可能出现生长延迟、骨代谢改变、甲状腺异常、青春期发育失调，从而影响患儿的生活质量[3]。如果能尽早停止使用TKI,实现无治疗缓解，患儿将受益良多。在本文中，笔者将总结对CML患儿的主要生物学和临床特征、预后评分、TKI选择、疗效、对身长发育的影响及TKI停药的研究进展。

1、CML患儿与成年患者生物学和临床特征比较

CML患儿与成年患者不同，通常表现为更具侵袭性的疾病特征即白细胞计数升高，更多处于进展期，脾肿大更明显及更严重的贫血。CML患儿的BCR-ABL1基因的断裂点模式不同于成人，在反转录原件Alu重复区域占较高的比例，该断裂点的分布类似于Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病[4]。有研究报道，29%的CML患儿和成年患者有癌症驱动基因ASXL1基因突变，而成年患者的ASXL1基因突变比例为7%～13%[5]。RNA测序结果显示，Rho-GTPase途径中的基因表达水平在CML患儿中显著下降，但在成年CML患者中没有下降[6]。基因组图谱的差异可能有助于解释CML患儿更具侵袭性的临床表现。

2、探索适用于CML的预后评分

国际儿童CML注册中心的一项研究评估了4种预后评分系统[SOKAL评分、欧洲心脏手术风险评估系统评分、欧洲治疗与预后研究评分和欧洲治疗与预后研究长期生存率(ELTS)评分]对350例接受伊马替尼(IM)治疗的CML患儿进行了评估。与其他3种评分系统相比，ELTS评分显示无进展生存的分化程度更好，被分配到高危组的患儿进展的可能性较高，更有利于将第2代TKI作为这些患者的一线治疗[7]。然而文献[8]中评估患儿ELTS评分和IMAFAIL评分表明，ELTS评分不能预测总生存率(OS)、无进展生存率(PFS)或无事件生存率(EFS),IMAFAIL评分与IM治疗失效风险相关。有研究建议密切监测CML患儿的IMAFAIL评分及BCR-ABL1基因表达水平[7]。如果患儿对IM的反应不佳，则考虑使用第2代TKI。目前，专家建议使用ELTS评分对CML 患儿进行预后评分，但该评分系统最终是否适用于CML患儿，还需后续进行大样本的研究做进一步的验证。

3、CML患儿的TKI选择

近20 年来，TKI的出现彻底改变了CML的治疗模式，并极大地改善了患者预后。目前有3种TKI可用于治疗儿童CML,分别是第1代TKI IM、第2代TKI达沙替尼(DASA)和尼洛替尼(Nilo),DASA在中国还没有获批用于治疗CML患儿。第2代TKI博舒替尼和第3代TKI 普钠替尼都处于临床试验阶段。

3.1 第1代TKI

IM是目前最常用的一线TKI药物，也是治疗CML患儿的首选药物，推荐IM的起始剂量为每天260～340 mg/m2。IM最常见的不良反应是肌肉骨骼反应、中性粒细胞减少和呕吐[9]。国产IM在CML患儿中的疗效与不良反应发生率与进口原研药比较，差异均无统计学意义，这为患者减轻了经济负担[10]。

3.2 第2代TKI

DASA和Nilo用于对IM耐药或不耐受的CML患儿，DASA的剂量为每天60 mg/m2。Ⅱ期试验结果表明，DASA可以获得较快且持久的深度分子学缓解。DASA最常见的不良反应为恶心呕吐、皮疹、腹泻，没有发现胸腔积液或心包积液等其他不良反应[11]。Nilo剂量为230 mg/m2,每天2次。当患儿出现血胆红素水平升高、转氨酶水平升高、皮疹和呕吐时，需要减少Nilo剂量或中断Nilo治疗[12]。

3.3 第3代TKI

普钠替尼仅用于其他TKI治疗失败的二线治疗，该药是目前唯一对 T315I 基因突变有效的 TKI。有2项研究报道了将普纳替尼用于其他TKI治疗失败的CML患儿中，结果显示，其疗效和耐受性良好，且这2项研究中的患儿都没有发生血管不良反应[13,14]。目前建议对多种TKI耐药或具有T315I基因突变的患儿可以考虑参加临床试验或谨慎应用第3代TKI。

综上所述，在为CML患儿选择一线TKI药物时，需考虑药物可获得性、依从性、副作用、成本、疗效等多种因素。

4、 TKI治疗CML患儿的疗效比较

在1项对接受不同TKI治疗的CML患儿进行的随机对照试验中发现，第2代和第3代TKI在减少疾病的主要分子反应和减缓进展方面更有效，而IM在减少不良反应方面表现得更好[15]。目前，没有发现不同TKI 在治疗CML患儿中的有效性和安全性方面的区别。大多数临床试验报道了IM的疗效数据，见表1。1项关于DASA Ⅱ期试验的研究纳入了84例CML患儿作为研究对象，其中51例患儿口服DASA片剂每天60 mg/m2(最大剂量为100 mg),33例患儿口服DASA混悬剂，每天72 mg/m2(最大剂量为120 mg),12个月和24个月的MMR分别为52%和70%[11]。1项关于Nilo Ⅱ期试验的研究报道了58例CML患儿服用Nilo, 230 mg/m2,每天2次，在25例CML患儿中，6个月的CCyR为84%,12个月和24个月的MMR分别为64%和68%[12]。以上2项研究表明，DASA和Nilo在治疗CML患儿中的疗效和安全性较好。

5 、TKI治疗对CML患儿生长发育的影响

长期进行TKI治疗会导致青春期前患儿的生长障碍，但确切的机制尚不清楚[19]。TKI不仅抑制BCR-ABL1基因表达，而且还抑制血小板衍生生长因子受体-β信号等其他靶点，导致软骨细胞增殖减少和生长板过早关闭，对整体骨骼代谢和线性生长产生不利影响[20]。关于IM治疗的持续时间和开始时的青春期状态及对生长发育的影响有相互矛盾的报道。BODDU等[21]研究表明，在青春期前就开始TKI治疗的CML患儿的生长发育明显受影响，在进入青春期后，会呈追赶式生长，并且身高达到接近正常的水平。另一项研究表明，IM能引起CML患儿生长发育障碍，治疗开始的年龄越小，服药时间越长，对身高的影响越明显[22]。最近一项研究表明，IM对CML患儿的身高有显著的负面影响。这种影响是短期的，且不依赖于治疗开始时的青春期状态[23]。来自印度的一项研究观察到4例接受TKI治疗的CML患儿体内生长激素(GH)缺乏，采用补充GH治疗，可以提高患儿生长速度并使胰岛素样生长因子-1水平维持在正常范围内，且短期内无明显的不良反应，但长期不良反应发生情况及疗效仍需进行随访研究[24]。

关于IM导致CML患儿生长缓慢的问题在不同的研究之间存在差异，因此迫切需要适当的前瞻性研究延长随访时间，来评估IM治疗在短期和长期对CML患儿身高和骨骼的影响。

表1 IM治疗CML患儿疗效比较

6、 TKI 治疗CML患儿的停药研究

IM治疗的CML患儿的5年OS可达97%,预期寿命与正常人群相近，虽然大多数CML患儿对TKI的耐受性良好，但长期甚至终身服用仍可影响患儿的生活质量和生长发育[25]。鉴于部分成年CML患者在TKI治疗后表现出深分子反应(DMR),可以停止TKI治疗，总体无治疗缓解的成功率为40%～70%[26,27],因此在CML患儿中安全地停止使用TKI治疗是一个很值得探讨的问题。到目前为止，在CML患儿中停止使用TKI治疗的数据有限。几项研究[16,28,29]报道了CML患儿停药后的总体无治疗缓解情况的数据，见表2。研究表明获得DMR,即MR4.0(BCR-ABLIS≤ 0.010%)、MR4.5(BCR-ABLIS≤0.003%)、MR5.0(BCR-ABLIS≤ 0.001%),并有资格停用IM的患儿比例为3%～10%,比报道的成年患者比例低。CML患儿停药后总体无治疗缓解的成功率低于成年患者的原因可能是由于CML对儿童的侵袭性更强，也可能是分子复发标准不同造成的。

值得关注的是MILLOT等[28]研究中有 48例患者达到了MR4.0,并维持了2年以上。然而，其中30例患者并没有进行TKI停药尝试。原因可能是医生、父母的恐惧和焦虑情绪，也可能是缺乏与CML患儿TKI停药相关的明确指南，所以CML患儿迫切需要相关指南指导安全停药。由SHIMA等[30]进行的STKI-14研究，是针对CML患儿TKI停药的前瞻性研究，22例接受TKI治疗至少3年并维持MR4.0至少2年的CML患儿停止了TKI治疗，其12个月的总体无治疗缓解的成功率为50%,MMR消失的11例患儿在TKI治疗恢复后再次达到MR4.0。该研究提出停用TKI可能有助于提高患儿的学习成绩，在青春期前停止TKI治疗的患儿生长发育也得到改善。印度一项研究表明，在11例服用IM 5年、反转录-聚合酶链反应检测到BCR-ABL1基因转录样本阴性持续2年的CML患儿尝试停药，总体无治疗缓解的成功率为72%[31]。

在成年患者停药试验中发现，停药前分子学反应的深度和持续时间、SOKAL评分是影响总体无治疗缓解的成功率的主要因素[25],另外几项试验表明上述因素对总体无治疗缓解的成功率无影响[28,29,30]。SHIMA等[30]检测到停药时血浆IM水平越低，总体无治疗缓解的成功率越高。虽然这一新发现的具体原因尚不清楚，但是在少数CML患儿停止TKI治疗之前，间歇性减少TKI是有效的。为减少CML患儿停止TKI治疗的不良反应，GINOA等[32]对15例患儿进行间歇性IM治疗研究，患者接受每月3周的IM[340 mg/(m2·d)]间歇治疗，其中3例患儿在总体无治疗缓解中停留了7年以上，6例晚期副作用患儿的骨代谢、生长速度、青春期发育情况和内分泌功能都得到了逐步改善。此外，4例患儿在间歇性IM治疗期间改善了分子反应。

在目前的研究中观察到的复发时间主要在停药后的前6个月内，所有复发的患者在重启TKI治疗后重新获得分子反应。随访期间，所有患者均存活，没有任何进展到晚期的病例，这表明停止使用TKI可能是安全的。但需要更多的前瞻性试验随访更长的时间来证明其安全性。

表2 IM治疗CML患儿的停药研究

7、结论

由于CML在儿童中的发病率低，临床诊治基本遵循成年CML患者的指南。但与成年患者相比，患儿可能表现出更具侵袭性的疾病特征，尽管TKI治疗已经显著改善了预后，但在CML患儿的治疗中仍然存在许多问题：(1)CML患儿和成年患者存在临床表现和分子学方面的差异，但这些差异如何影响疗效和预后尚不清楚，需要更多的研究来阐明生物学特征的差异及其可能对治疗结果产生的影响，并为患儿制订有针对性的风险评分方法及诊疗指南。(2)由于目前对使用TKI治疗的远期不良反应及远期预后尚不明确，在为CML患儿选择一线TKI时，要考虑到药物的长期副作用。(3)长期接受 TKI 治疗的 CML 患儿会出现不同程度的生长减速，这些患儿最终能否达到预期身高尚不清楚，这对是否考虑治疗干预(例如GH治疗或TKI中断)至关重要，探索CML患儿间歇给药或停用IM是否对生长发育落后有积极作用将是一项挑战。(4)关于CML患儿的TKI停药的研究很少，仍不能将TKI 停药作为治疗目标，只能在临床试验中停止TKI治疗，未来应开展针对大量CML患儿停止TKI治疗的前瞻性研究。

8、展望

8.1 尝试TKI剂量优化

有学者发现，对于持续接受TKI治疗且达到最佳治疗效果的 CML成年患者，减少TKI剂量是一种安全策略。TKI优化治疗可以在CML治疗初始、停药前及代替TKI停药使用[33]。鉴于目前CML患儿TKI停药仅可在临床试验中进行，未来的停药策略可以先尝试进行TKI剂量优化并逐步实现TKI停药，在不影响临床结局的前提下，通过优化TKI剂量减少不良反应，提高生存质量，降低治疗相关经济负担，不失为一种有前景的治疗方案。

8.2 寻找新型治疗药物

随着CML治疗药物的不断开发，目前应用于成年CML患者中一些药物可能为未来CML患儿的治疗提供希望。比如新型的肉豆蔻酰抑制剂阿西米尼，主要用于使用超过2种TKI治疗后Ph染色体阳性和伴有T315I基因突变的成年CML患者。阿西米尼联合TKI协同作用也许是有效治疗T315I基因突变的潜在策略。阿西米尼在CML患儿中的应用正在进行临床试验验证。

8.3 探索联合治疗方案

在未达到预期分子目标的CML患儿中，吡格列酮被视为IM的辅助药物[34]。更多临床研究的开展，包括更新 TKI 治疗数据、探寻其他靶标及联合治疗方案(TKI 联合嵌合抗原受体 T 淋巴细胞、B细胞淋巴瘤/白血病-2基因、双特异性T细胞接合器、蛋白降解靶向嵌合体等),势必为CML患儿带来新的希望。

参考文献:

[10]张利强,郑杰,陈振萍,等.伊马替尼治疗儿童慢性髓系白血病慢性期有效性和安全性分析[J].中华儿科杂志,2019,57(2):113-117.

[22]郑方圆,张莉,张利强,等.伊马替尼对慢性髓性白血病慢性期儿童身高的影响[J].中华血液学杂志,2020,41(7):545-551.

[25]郑方圆,王淼,张乐萍,等.儿童慢性髓性白血病酪氨酸激酶抑制剂停药的研究进展[J].中华血液学杂志,2023,44(2):174-176.

[31]韩默君,张龑莉,祖璎玲,等.达沙替尼二线治疗儿童慢性髓性白血病临床分析[J].肿瘤学杂志,2020,26(8):745-748.

[33]王研,王小玲,吕国庆,等.慢性髓细胞性白血病酪氨酸激酶抑制剂优化治疗的研究进展[J].山东医药,2023,63(13):112-115.

文章来源:张欢,马洪刚.酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病患儿的进展与展望[J].检验医学与临床,2024,21(11):1660-1664.