据《中国国民心理健康发展报告》显示[1],2020年我国青少年抑郁情绪检出率为24.6%,其中重度抑郁情绪检出率为7.4%。抑郁情绪是抑郁症的前兆或早期症状，若通过自我调整或心理干预无法改善时，持续性的抑郁情绪达到影响生活学习的程度则考虑诊断为抑郁症。青少年抑郁症是一种高患病率、高自伤自杀率、高复发率的情绪障碍。抑郁症的发病率呈现逐年上升态势，而患者年龄有逐渐年轻化的趋势。儿童青少年作为最年轻群体，其心理健康受到影响的概率显著增加[2,3]。疲乏感是抑郁症常见的症状之一[4],对患者正常的学习及生活造成明显影响[5]。在治疗中，疲乏感的治疗难度大，治疗不彻底很容易成为残留症状，残留症状是抑郁复发的危险因素，因此在疾病治疗初期，应对患者的疲劳程度进行评估，以便择优选择治疗方案，从而最大限度的提升治疗效果[6]。本课题组的前期研究发现，部分新入院的青少年抑郁症患者疲乏无力感明显，每日卧床时间长，参与集体活动时间少，明显影响正常的物理、心理及其他治疗项目的进行。抑郁症的疲乏感与伏膈核的多巴胺能神经元功能不足有关[7],多巴胺能神经元在行为唤醒、感觉-运动激活、能力探索及食欲增加等方面有重要作用，而多巴胺神经元功能水平不足会导致兴趣减退、嗜睡、精神运动迟滞、厌食等症状的发生。

目前青少年抑郁症治疗仍以药物为主，现有指南推荐使用的药物主要为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSIRs)。其中，氟西汀是美国食品药品监督管理局(FDA)最早批准的适用于儿童和青少年抑郁发作的抗抑郁药物，被视为一线用药。而舍曲林和西酞普兰则被视为二线治疗药物[8]。然而，多项临床研究均[9,10,11]表明，舍曲林在疗效方面优势更明显，且不良反应较小，因此成为临床医生的首选药物。而对于盐酸安非他酮应用于青少年抑郁症治疗的研究较少，盐酸安非他酮的药理机制是对多巴胺、去甲肾上腺素再摄取进行抑制，通过增加多巴胺能及去甲肾上腺素的功能，发挥抗抑郁效果，在改善患者疲劳感上效果较好[12],而且诱发躁狂概率较低，不良反应较轻，不增加体重，更适合于青少年抑郁症的治疗[13]。为尽快改善青少年抑郁症的疲乏感，促使其更快的参与集体活动及物理治疗，本研究在盐酸舍曲林治疗基础上联合盐酸安非他酮，评价其治疗效果及安全性。

1、对象与方法

1.1 对象

本研究为干预性试验，于2021年6月至2022年5月在某医院临床心理科收集研究对象。入组标准：①均符合《国际疾病分类》第十版(ICD-10)的心境障碍-抑郁发作的诊断标准；②由1名精神科主治医师及1名精神科副主任以上医师明确诊断；③年龄12～18岁，男女不限；④患者健康问卷抑郁症状群量表(PHQ-9)>4分，轻躁狂症状自评量表(HCL-32)<15分。排除标准：①严重器质性疾病史；②其他精神活性物质所致抑郁；③严重认知功能障碍患者；④视力、听力障碍患者；⑤其他沟通理解力较差以致心理评估难以完成的患者；⑥资料不全者。退出标准：①难以适应的药物不良反应；②治疗依从性差，未按时服药及心理评估者；③治疗中出现轻躁狂症状者；④有冲动行为、不配合治疗需转封闭病区者；⑤自动出院者；⑥其他。

本研究入组患者100例，完成本研究者共87例，其中研究组42例，男11例，女31例，平均年龄14.29±1.74岁，对照组45例，男15例，女30例，年龄14.82±1.48岁，两组患者在年龄、性别上比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

退出研究13例，其中研究组8例，5例因难以适应不良反应而调整治疗方案，2例治疗依从性差，未完成心理评估，1例自动出院；对照组5例，2例因难以适应不良反应调整治疗方案，1例转躁停药，2例治疗依从性差，未完成心理评估。

本研究经医院伦理委员会审查通过(批件号2021005,2022071903),所有参与者及其家属愿意参与本研究并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 测量工具

①患者健康问卷抑郁症状群量表(Patient Health Questionnaire-9,PHQ-9)[14]:本量表共10项，包括9个症状量表和1个功能总评，评价测试者2周内的抑郁情绪，量表为0～3分4级评分法，总分<4分为没有抑郁情绪，5～9分为轻度抑郁，10～14分中度抑郁，≥15分为重度抑郁。该量表信效度良好，内部一致性α为0.86～0.89,重测信度为0.83～0.84,敏感性为0.77～0.88,特异性为0.92～0.94。②广泛性焦虑障碍量表(Generalized Anxiety Disorder-7,GAD-7)[14]:本量表共7个条目，评价测试者2周内的焦虑情绪，量表为0～3分4级评分法，总分<4分为无临床意义焦虑，5～9分为轻度焦虑，10～14中度焦虑，≥15分为重度焦虑。该表具有良好的信效度，内部一致性α为0.90～0.92,重测信度为0.83～0.86,敏感性为0.89,特异性为0.82。③轻躁狂症状自评量表(Hypomania Check List, HCL-32)[14]:本量表共32个条目，评价测试者终身内轻躁狂症状，每个条目回答“是”计1分，回答“否”不计分，总分≥14分区分单相抑郁或双相障碍。该表具有良好的信效度，内部一致性α为0.84,敏感性为0.80,特异性为0.51。④疲劳量表(Fatigue Scale-14,FS-14)[15]:用来测定疲劳症状的严重性，根据其内容与被试者实际情况的符合与否，回答“是”或“否”。14个条目分别从不同角度反映疲劳的轻重，经主成分分析将14个条目分为两类，一类反映躯体疲劳(Physical Fatigue, PF),一类反映脑力疲劳(Mental Fatigue, MF)。FS-14量表的内部一致性α为0.809,各条目得分与总分之间的相关系数为0.369～0.690,信效度良好。该量表灵敏度为75.5,特异度为74.5。

1.2.2 研究过程

本研究将入组100例患者按时随机数字表分为研究组50例，对照组50例，两组患者均在入院当天行心理评估，次日给与药物治疗。两组患者均采用盐酸舍曲林(浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20080141,规格50毫克/片)治疗，起始剂量50毫克/日，依据患者临床反应调整剂量，最大剂量200毫克/日。研究组在盐酸舍曲林基础上联合盐酸安非他酮片(万特制药(海南)有限公司，国药准字H20070209,75毫克/片)治疗，起始剂量37.5毫克/日，依据患者临床反应调整剂量，最大剂量150毫克/日，治疗2周后再次进行心理评估明确治疗效果。在药物剂量上，研究组应用盐酸舍曲林平均剂量为119.00±26.62毫克/日，对照组平均剂量为115.56±27.84毫克/日，两组比较差异无统计学意义(t=-0.624,P>0.05);研究组应用盐酸安非他酮片平均剂量为110.71±37.91毫克/日。

1.2.3 卧床时间的测定

①由患者及家属报告每日活动安排，每日记录具体活动及起止时间；②由巡视护士每半小时巡视1次病房，记录患者在床时间；③主班护士每日统计患者在床时间，取患者及巡回护士记录值的平均值，若两者相差大于半小时，需调取病房监控明确具体时间；④有效卧床时间定义：上床或离床大于15分钟记录有效时间，小于15分钟不计。如患者短暂在床或离床10分钟不算卧床或离床时间；⑤卧床体位不限：如仰卧、俯卧、侧卧、坐、靠等；卧床活动不限：如玩手机、看书、画画、聊天等。

1.2.4 安全性监测

治疗前及治疗2周、4周后检查患者血常规、肝肾功能、心电图等指标，每日监测生命体征。治疗过程中家属24小时留陪，督促患者个人生活及治疗方案的执行，观察患者情绪状态及自伤自杀行为。

1.3 统计处理

采用SPSS 25.0统计学软件分析数据，符合正态分布的计量资料比较以

表示，两组间基线资料的比较采用独立样本t检验及χ2检验；对两组患者PHQ-9、GAD-7、FS-14评分进行时间(治疗前、2周、4周)×组别(研究组、对照组)重复测量方差分析，以时间为重复测量因子，比较两组之间的效应差异，若不符合球形假设检验，则采用Greenhouse-Geisser法进行校正，然后进行组内效应分析及事后多重比较，如交互效应显著，则进行简单效应对结果进一步分析；药物不良反应等计数资料用例数表示，数据分析用Fisher's确切概率检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 两组患者治疗前后PHQ-9、GAD-7评分变化

对于两组患者PHQ-9、GAD-7评分变化进行时间(治疗前、2周、4周)×组别(研究组、对照组)重复测量方差分析显示：PHQ-9、GAD-7的时间维度均有统计学意义；说明随着时间推移，所有患者PHQ-9、GAD-7评分均有所下降。在PHQ-9评分方面，时间和组别的交互作用有统计学意义，组别也有统计学意义，说明两组PHQ-9评分随时间推移都有所降低，但降低的程度有所不同，研究降低更明显，组间差异有统计学意义。在GAD-7评分方面，时间和组别的交互作用有统计学意义，组别无统计学意义，说明两组GAD-7评分随时间推移都有所降低，两组降低的趋势不同，但组间差异无统计学意义，见表1。

表1 两组患者治疗前后PHQ-9、GAD-7评分变化

2.2 两组患者治疗前后FS-14评分变化

对于两组患者FS-14评分进行时间(治疗前、2周、4周)×组别(研究组、对照组)重复测量方差分析显示：FS-14总分及PF、MF因子分的时间维度均有统计学意义；说明随着时间推移，所有患者FS-14总分及PF、MF因子分评分均有所下降。同时，FS-14总分及PF、MF因子分在时间和组别的交互作用有统计学意义，组别也有统计学意义，说明两组FS-14总分及PF、MF因子分随时间推移都有所降低，但降低的程度有所不同，研究降低更明显，组间差异有统计学意义，见表2。

表2 两组患者治疗前后FS-14评分变化

2.3 两组患者治疗前后平均每日卧床时间比较

对于两组患者平均卧床时间进行时间(治疗前、2周、4周)×组别(研究组、对照组)重复测量方差分析显示：平均卧床时间在时间维度有统计学意义；说明随着时间推移，所有患者平均卧床时间均有所下降。同时，平均卧床时间在时间和组别的交互作用有统计学意义，组别也有统计学意义，说明两组患者平均卧床时间随时间推移都有所降低，但降低的程度有所不同，研究降低更明显，组间差异有统计学意义，见表3。

2.4 两组患者不良反应的比较

两组患者治疗前后检查血常规、肝肾功能、心电图等均未见异常，心率、血压、血氧、呼吸等生命体征稳定。研究组的坐立不安、激越的发生率明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义，见表4。

表4 两组患者不良反应比较

3、讨论

疲劳感是一种持续存在的精疲力竭状态，是指在两周或以上的所有时间内都感到筋疲力尽，难以通过休息恢复，并为此服药治疗或者生活受到影响[16]。疲劳感与抑郁的关系十分复杂，既是抑郁症的一种常见症状，也是抑郁发作时候的一种前驱症状，尤其是首次发作时，也是抑郁症的一种残留症状[17]。疲劳感与伏膈核的DA能神经元功能不足有关，伏膈核的DA能神经元是动力感的关键脑区，其功能不足则导致快感和兴趣缺失、精神运动性阻滞[7]。而动力不足是抑郁症的核心症状以及长期预后不良的预测因素之一[6]。有研究显示伴有疲劳感的抑郁症往往症状更严重、共病率更高、服用药物的种类更多、耗费医疗资源更大[18,19]。因此，缓解疲劳感症状不仅可减轻患者的痛苦，从宏观的角度来讲，也有利于节约社会医疗资源。

青少年抑郁症疲乏感会导致青少年卧床时间过长，网络成瘾风险升高，对治疗极其不利。抑郁症规范化的治疗中以药物、物理、心理3种治疗方式相结合为主，同时运动、光照、团体活动等也是重要的治疗手段[20]。在住院患者的治疗中物理治疗、心理治疗及集体活动、工娱活动等是区别于门诊患者治疗的主要治疗方式，在临床心理科开放病区住院的患者相比于封闭病区更加自由化，其治疗的方案的执行更多依赖于家属或患者本人的自觉性，住院期间虽有医护的健康宣讲及反复督促，但仍有患者因疲乏感明显而降低其参与治疗及活动的积极性，使得住院的治疗方式过于单一，家属对治疗方式不满意，增加住院的时间成本及经济成本，医患关系的紧张，不利于疾病的康复。已有多项研究表明，经颅磁治疗[21,22]、行为激活[23]、心理治疗[24]、同伴支持[25]等多种治疗方式均可以改善患者的不良情绪，因此住院期间快速改善抑郁患者疲劳感，提高治疗的积极性，更有利于综合治疗模式的实施。

本研究结果符合预定目标，盐酸安非他酮可以更快改善青少年抑郁情绪，改善疲劳感，与成人中的研究结果一致[26],但对青少年抑郁患者的焦虑情绪无明显效果，这与以往研究结果有一定差异[27,28],但也有研究提出[29,30]盐酸安非他酮在抗焦虑效果不如SSRI类药物及米氮平。本研究认为患者焦虑情绪缓解不明显可能与以下因素有关：第一，药源性焦虑，本研究结果也提示盐酸安非他酮治疗中坐立不安、激越的风险明显高于对照组；第二，青少年期情绪不稳定存在生物学因素，如性激素水平不稳定[31,32],这会导致患者焦虑症状难以控制，在青少年抑郁的药物治疗过程中焦虑症状的改善可能不如激素水平更加稳定的成年患者。盐酸安非他酮的使用可以尽早缩短患者住院期间的卧床时间，规律生活作息，在护理人员及家属的督促下参与集体活动的积极性明显提高，这更利于病区内行为激活及同伴支持项目的开展。同时配合锻炼、控制饮食及良好的睡眠作息等非药物治疗方式更有利于患者疲劳感的改善[33]。在不良反应上，盐酸安非他酮在成年抑郁症患者中应用较为安全，不良反应与SSRI类药物无差异[34,35],但在青少年抑郁症患者中应用会明显增加患者坐立不安及药源性激越的发生率，需及时增加苯二氮卓类药物进行对症处理，尚无严重冲动行为及自杀自伤事件的发生。

综上所述，盐酸安非他酮可以改善青少年抑郁症患者疲劳感，尽早缩短卧床时间，提高治疗积极性，更有利于规范化、综合治疗方案的实施，但治疗中需严密监测坐立不安、激越等药物不良反应。

本研究也有局限性：观察时间较短，旨在探讨盐酸安非他酮的早期激活效果，仅对住院期间的疗效进行评估，未进行长期疗效评估及不良反应的监测，本课题组仍会持续对后续疗效进行评估与论证。

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基金资助:湖北省重点研发计划项目(编号:2022BCE032); 荆门市科学技术研究与开发项目(编号:2021YFYB044,2022YDKY024);

文章来源:杜晖,戴立磊,陈佳悦,等.盐酸安非他酮联合盐酸舍曲林对青少年抑郁症疲劳感的治疗效果[J].中国健康心理学杂志,2024,32(06):801-806.