血流感染(bloodstream infection, BSI)是临床多发感染性疾病之一，指各种病原微生物如细菌等侵入血液循环导致机体炎症反应、中毒等，患者病情危重，且病情具有进展迅速特点，若无法得到及时、有效治疗，可引起多器官功能障碍，病死率高[1-2]。若BSI的病原菌产生多重耐药性(MDR),其诱发的感染更为复杂，治疗难度大，需用较高级抗菌药物治疗，且易形成定植菌，不仅给患者造成沉重的经济负担，还可提高患者死亡率[3-4]。资料显示，美国每年因多重耐药菌(MDRO)感染所致病死率达到1.15%,而我国2014—2019年细菌感染来源中血流感染位居第三位，病死率约为1%[5-6]。为降低BSI中MDRO感染率，以改善患者预后，本研究选择本院收治的425例BSI患者，分析BSI中MDRO的耐药性及感染危险因素，现报道如下。

一、资料与方法

1.一般资料：

选择2020年10月—2022年12月本院收治的425例BSI患者作为研究对象，其中男308例，女117例，年龄49～88岁，平均(57.96±2.65)岁。以是否为MDRO感染为依据，将425例患者分为MDRO感染组(209例)与非MDRO感染组(216例)。纳入标准：符合《血液培养技术用于血流感染诊断临床实践专家共识》[7]中诊断标准；全血标本培养出阳性菌株≥1次；病历资料完整。排除标准：合并凝血功能障碍者；合并精神疾病者。

2.方法：

收集入组者临床资料，包括性别、年龄、原发感染灶、病史及外科手术情况等。所有入组者均行细菌培养、鉴定及药敏试验。采集两套血培养，设备选用全自动血培养仪(Bact/ALERT 3D型),将载有全血标本的厌氧瓶、需氧瓶放入培养仪进行培养，7 d后判断培养结果，需氧菌与厌氧菌均未报阳即为阴性；报阳后行穿刺涂片，以涂片染色镜检结果为依据，接种相应平板，放置于培养箱中进行孵育，时间为18～24 h;设备选用全自动微生物分析仪(VITEK 2 Compact型),开展菌株鉴定及药敏试验。质控菌株包括铜绿假单胞菌ATCC27853、金黄色葡萄球菌ATCC29213、肺炎克雷伯菌ATCC700603、粪肠球菌ATCC29212及大肠埃希菌ATCC25922。

3.观察指标：

记录血流感染患者中MDOR检出情况，分析MDR大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及金黄色葡萄球菌对抗菌药物的耐药性，并采用单因素、多因素Logistic回归分析法对血流感染患者MDRO感染的危险因素进行分析。

4.统计学处理：

应用SPSS 23.0统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料以

表示，进行t检验，非正态分布的计量资料以[M(Q1,Q3)]表示，进行Mann-Whitney U检验，计数资料以[n(%)]表示，进行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

1.多重耐药菌检出情况分析：

425例血流感染患者共检出434株致病菌，包括大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌属、不动杆菌属、铜绿假单胞菌及其他肠杆菌目细菌，其中大肠埃希菌检出169株，占比最高为38.94%,其中MDRO123株，占比为72.78%;其次为肺炎克雷伯菌和金黄色葡萄球菌，分别检出95株、55株，MDRO分别为26株、23株，占比分别为27.37%、41.82%。见表1。

表1血流感染中多重耐药菌检出情况(n)

2.药敏试验结果分析：

肺炎克雷伯菌与大肠埃希菌对氟喹诺酮类、头孢类药物耐药严重，对碳青霉烯类、头霉素类药物几乎无耐药性；金黄色葡萄球菌对大环内酯类、林可霉素类药物的耐药率较高，对甘氨酰环素、恶唑烷酮及糖肽类药物无耐药。见表2、表3。

3.MDRO感染组与非MDRO感染组的临床资料比较：

两组性别、年龄、心脑血管病、肾功能不全、肺部疾病、低蛋白血症、电解质紊乱、肝胆疾病、贫血、导尿管置管及静脉置管比较，差异无统计学意义(P>0.05);MDRO感染组泌尿系感染率、外科手术率、烧伤率及糖尿病率高于非MDRO感染组(P<0.05)。见表4。

4.多因素Logistic回归分析血流感染MDRO感染的危险因素：

多因素Logistic回归分析显示，糖尿病、烧伤、外科手术及泌尿系感染是MDRO感染的独立危险因素(P<0.05)。见表5。

表2MDR金黄色葡萄球菌对抗菌药物的 耐药率和敏感率(%)

表3MDR肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌对抗菌药物的耐药率及敏感率(%)

表4MDRO感染组与非MDRO感染组的临床资料比较

表5血流感染MDRO感染的危险因素的多因素分析

三、讨论

BSI是临床多发病，指病原菌进入人体血液循环，在体内繁殖并产生毒素和代谢物的一种表现，可使患者产生严重的全身炎症反应，是一种高患病率、高病死率的感染性危重疾病，细菌、真菌等病原微生物是其致病菌，其中最常见的血流感染的致病菌为细菌。尽管医学事业不断进步，其死亡率有所下降，但相关研究表明，血流感染仍然是一个国际问题。BSI主要包括菌血症、败血症等，临床表现为心动过速、呼吸急促、皮疹、寒战及高热等，严重者可引起休克、多脏器功能衰竭及弥散性血管内凝血(DIC)[8]。BSI的发病率约为113/10万～204/10万，与脑卒中或静脉血栓形成相似，略低于心力衰竭，远高于类风湿性关节炎、急性胰腺炎、1型糖尿病的发病率。在重症医学科(ICU)中，血流感染的发病率约为5%,约占ICU获得性感染的20%,且绝大部分BSI患者会进展为脓毒症甚至感染性休克，病死率高达35%～50%。一项研究发现，8.9%的ICU患者被诊断为BSI,其中约50%在入ICU 48 h后发生，28 d病死率为35.2%,ICU病死率为39.1%。一项荟萃分析研究结果显示，BIS的病死率为28.7%,ICU患者BSI病死率为39.9%。2020年血流感染专家共识将近期未接触医疗系统的患者入院48 h内发生的血流感染定义为社区获得性血流感染(CA-BSI),将入院48 h后发生的血流感染定义为医院获得性血流感染(HA-BSI)。一项为期15年的前瞻性队列研究显示，1993—2007年间重症患者CA-BSI的发病率由9.1/1万增长至7.5/1万。ICU患者由于病情危重、合并基础疾病较多、侵入性操作多、抵抗力差，HA-BSI发病率远高于非CIU患者(17.4‰vs 2.2‰)。BSI病死率高，且预后不良。基于人群的研究显示，美国、加拿大、丹麦、芬兰和英国血流感染的病死率分别为23.5～27.5/10万人年、20.4～25.3/10万人年、34.2/10万人年、22/1万人年和24.6～37.8/10万人年。在ICU中，血流感染的病死率为41.2%。法国一为期4年的前瞻性研究采用了倾向性评分匹配，发现重症患者血流感染的粗病死率为36.6%,归因病死率为2.3%。血流感染患者远期病死率较短期病死率更高。研究显BSI患者30 d病死率为15%,3年病死率为48%。一项纳入10篇文献的荟萃分析显示BSI者的1年病死率为8%～48%。然而，目前血流感染预后的研究主要观察重点是住院死率、14 d病死率、28 d病死率、30 d病死率等短期病死率，远期病死率的研究相对较少，这可能会使血流感染的危害被低估。血流感染患者病死率与致病菌种类关系密切。国内一项为期0年的前瞻性研究显示，我国血流感染患者在2007—2016年间的28 d全因病死率为12.8%,10年间总病死率相对稳定，但是铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染的病死率呈上升趋势，金黄色葡萄球菌相关BSI的病死率呈下降趋势。一项回顾性研究显示，该院肺炎克雷伯菌BSI患者的病死率从2014年的14%上升到2019年的44%,碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌BSI患者的病死率从38%上升到74%,碳青霉烯类敏感肺炎克雷伯菌BSI患者的病死率从6%上升到17%。有学者分析了1983—1986年(定义为前氟康唑时代)、1997—2001年(定义为前棘白菌素时代)、2004—2007年的医疗保健相关真菌血流感染数据，发现住院病死率由61%下降至31%,30 d病死率由48%下降至33%。

MDR指对≥3种抗菌药物中的每一类抗菌药物≥1种药物获得性不敏感，主要用于描述肠球菌属、金黄色葡萄球菌、不动杆菌属及铜绿假单胞菌等。近年由于临床广泛使用抗菌药物，加上侵入性操作等因素影响，导致细菌多重耐药增多，危及患者生命健康[9-11]。血流感染中MDRO感染患者病情更为严重，治疗难度增加，进而提高病死率。由此，需明确MDRO感染的危险因素，指导临床合理用药，通过科学、有效措施，以改善患者预后。临床治疗各类感染疾病多采用抗菌药物，可发挥出抗菌效果，但长时间或大剂量用药极易产生耐药性[12-14]。本研究发现，药敏试验结果中肺炎克雷伯菌与大肠埃希菌对氟喹诺酮类、头孢类药物耐药严重，对碳青霉烯类、头霉素类药物几乎无耐药性；金黄色葡萄球菌对大环内酯类、林可霉素类药物的耐药率较高，对甘氨酰环素、恶唑烷酮及糖肽类药物无耐药性，其中肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药率高于相关报道中的10.9%,分析原因，可能与院内感染严重、本次收集的菌株数较少等有关。临床应严格遵循抗菌药物分级管理制度，合理使用抗生素，针对患者实际病情，结合药敏试验结果针对性使用抗菌药物。本研究发现，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌是BSI检出率最高的多重耐药菌。大肠埃希菌是人和动物消化道中的栖居菌，是一种条件致病菌，一般其不会入侵血液，但是随着衰老所致机体免疫力降低、有创操作的次数增多及广谱抗生素的广泛使用，肠道菌群会发生紊乱、失调，若菌群入侵血液循环便会导致血流感染。肠杆菌科细菌是引起社区获得性感染和医院获得性感染常见的致病菌，其中克雷伯菌属和大肠杆菌属是最常检出的病原菌[15]。肺炎克雷伯菌(KP)是一种自然界中广泛存在的重要的革兰阴性杆菌，属于肠杆菌科克雷伯菌属。肺炎克雷伯菌致病力强，既能引起医院获得性感染也能引起社区获得性感染。肺炎克雷伯菌可定植在正常人群的呼吸道、消化道、皮肤等部位，当机体免疫力下降时可大量繁殖引起感染包括肺部感染、胆系感染、尿路感染、血流感染、腹腔感染等。我国细菌耐药监测网报告显示，肺炎克雷伯菌在革兰氏阴性菌中的检出率逐年增加，占13.9%～14.4%,仅次于大肠埃希菌[16]。肺炎克雷伯菌血流感染可以是原发性的，也可以继发于其他部位感染，发病率日益增高，预后不佳，是一种常见而严重的问题。据全国细菌耐药性监测网报告显示，自2014年1月—2019年9月临床血标本分离病原菌中肺炎克雷伯菌占10.2%,且呈逐年上升趋势[17]。一项包含28家医院多中心研究显示，肺炎克雷伯菌血流感染的发病率是20.5%。同时，BSI是肺炎克雷伯菌死亡的独立危险因素之一。碳青霉烯类抗菌药物属于β-内酰胺类抗生素，能够有效控制肺炎克雷伯菌引 起的感染，但随着抗菌药的不规范应用，肺炎克雷伯菌耐药性逐步增强，出现了多重耐药肺炎克雷伯菌(MDR-KP)[18-19]。 需要注意的是，MDR-KP对目前临床上使用的大部分抗菌药物都存在耐药性，限制了临床医生进行抗感染治疗的选择，导致患者预后不佳。肺炎克雷伯菌血流感染病情进展快，严重者可导致多器官功能衰竭(MODS)、感染性休克、弥漫性血管内凝血甚至死亡，极大增加了临床治疗难度。既往多项研究表明，肺炎克雷伯菌血流感染死亡相关危险因素包括高龄、机械通气、中心静脉导管、高APACHEⅡ评分、高SOFA评分、高Charlson合并症指数、感染性休克、不适当的经验性抗感染治疗等[20-21]。

血流感染MDRO菌株的主要来源在于医院感染，本研究发现，糖尿病、烧伤、外科手术及泌尿系感染是MDRO感染的独立危险因素；分析糖尿病对于MDRO感染的影响，针对糖尿病患者，由于机体长时间处于高血糖状态，高血糖有利于细菌繁殖，且患者因周围神经病变可导致细胞代谢紊乱，对抗菌药物正常运输对免疫细胞发挥作用而起到抑制效果，当细菌入侵机体后即可诱导产生耐药菌。此外，糖尿病的产生机制是机体对糖类物质分解利用障碍，机体长期血糖控制差，持续存在高血糖、高渗透状态，为满足能量供应需求，机体开始分解体内脂肪、蛋白质供能，长此以往会导致机体产生严重代 谢障碍、自身防御功能降低、营养风险增加、病原菌易于入侵等状况，且长期慢性糖尿病患者易合并各种严重并发症，使机体更容易受到各种感染[22]。高血糖时机体修复、伤口愈合能力降低，给病原菌入侵提供了途径，且病原菌的生长繁殖离不开糖类的营养支持，高血糖的环境为其提供了糖类来源，而发生血流感染后由于炎症作用机体对血糖控制能力减弱，因此感染和高血糖状态存在相辅相成关系，容易形成恶性循环，结合老年患者免疫力低下、血管条件差，故病原菌入血概 率增加，最终形成血流感染。由此，对于合并糖尿病的血流感染患者，应积极控制血糖，以降低MDEO感染风险。分析烧伤对MDRO感染的影响，针对烧伤患者，由于皮肤烧伤创面呈开放性创伤，皮肤防御屏障遭到破坏，加上烧伤后大量血浆样物质为致病菌侵入机体创造了有利条件，从而更易发生MDRO感染。分析外科手术对于MDRO感染的影响，对于患者来说，外科手术难以避免损伤机体正常组织，术后患者免疫力降低，加上后续使用抗菌药物，使得机体内菌群紊乱，从而产生耐药菌[23]。

综上所述，糖尿病、烧伤、外科手术及泌尿系感染是血流感染中MDRO感染的独立危险因素，临床应严格遵循抗菌药物分级管理制度，合理使用抗菌药物，针对糖尿病患者积极控制血糖，以此降低MDRO感染率。

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文章来源:陈雪琴.血流感染中多重耐药菌的耐药性及感染危险因素分析[J].齐齐哈尔医学院学报,2024,45(16):1572-1577.