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我院抗肿瘤靶向治疗药物不良反应发生情况分析

2024-11-08 56 上传者：管理员

摘要：目的：探讨我院抗肿瘤靶向治疗药物不良反应发生情况，为临床医师合理用药提供理论依据。方法：收集我院2022年6月—2023年6月使用抗肿瘤靶向药物患者460例，根据患者抗肿瘤靶向药物ADR报告，分别从性别、年龄、药物种类、给药途径及ADR表现等方面进行综合分析。结果：收集ADR报告中共涉及13种抗肿瘤药物，ADR发生人群以40岁以上患者居多，女性多于男性，在460例患者中，共有60份ADR报告临床表现为69例次，临床表现以血液系统症状多见，其次为消化系统、全身性系统及皮肤损伤。不同种类的抗肿瘤靶向药物导致的ADR有诸多相似之处，骨髓抑制患者较常见，恶心、呕吐、腹泻等消化道症状较多的为利妥昔单抗、贝伐珠单抗；皮疹、瘙痒等皮肤症状较多的为贝伐珠单抗、西妥昔单抗；寒战、高热、过敏性休克等全身症状较多的为利妥昔单抗。静脉推注给药药物不良反应发生率高，而选择口服给药药物不良反应发生率低。结论：抗肿瘤靶向药物与患者性别、年龄药物种类及给药途径等有密切关系，在选用药物时应关注药物特殊用法和注意事项，在使用前充分了解药物的特征和患者的病情，以减少ADR的发生率，发挥抗肿瘤靶向药物的自身优势。

关键词：
临床医师
合理用药
抗肿瘤药物
抗肿瘤靶向药物
药物不良反应
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近年来，我国恶性肿瘤发病率呈上升趋势，发病人数约占世界的20.7%,严重危害人民群众的身心健康[1]。针对此类疾病，传统疗法多采用手术、化疗及放疗等方法，在治疗疾病的同时，也给患者带来极大的药物副作用。近几年，多种抗肿瘤靶向药物在临床广泛应用，与传统抗肿瘤药物比较，抗肿瘤靶向药物能够竞争抑制或破坏肿瘤细胞，取得了良好的临床疗效。贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗等抗肿瘤靶向药物临床应用广泛，主要用于乳腺癌、肺癌及直肠癌等恶性肿瘤，疗效显著，但药物不良反应也不容忽视[2]。医疗机构应当加强肿瘤药品不良反应的监测，加强抗肿瘤药物应用管理，保障医疗质量和医疗安全。本试验研究选用我院460例抗肿瘤靶向药物患者，根据患者抗肿瘤靶向药物ADR报告，分别从性别、年龄、药物种类、给药途径及ADR表现等方面进行综合分析，取得了良好的临床效果，现汇报如下。

1、资料与方法

1.1 一般资料

收集我院2022年6月—2023年6月期间抗肿瘤靶向药物患者460例的60份ADR报告，分析抗肿瘤靶向药物ADR报告。

1.2 诊断标准

参照《药品不良反应报告和监测管理办法》相关规定制定诊断标准[3]。(1)严重ADR:危及生命者；出现永久功能丧失；导致患者残疾者；住院时间延长者；先天性异常。新出现的ADR是指说明书中未明确记载，或不良反应的性质或后果与说明书描述不一致。(2)统计记录ADR累及器官、系统及症状。

1.3 统计学方法

采用SPSS25.0软件分析数据。计量资料符合正态分布，表示为

采用t检验。计数资料采用例数、例次及构成比(%)表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1 抗肿瘤靶向药物ADR与年龄、性别分布

60份ADR报告中，男23例，女37例，年龄26～87岁，平均年龄(59.1±12.4)岁，以40岁以上居多，占报告人群的90.0%。女性年龄高于男性，二者差异具有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1抗肿瘤靶向药物ADR与性别、年龄分布

2.2 ADR导致系统临床表现

60份ADR报告中症状表现为69例次，涉及系统频率由高到低依次血液系统、消化系统、全身系统、皮肤及附件、神经系统、呼吸系统、其他器官及组织，见表2。

表2 ADR涉及系统临床症状表现

2.3 不同种类抗肿瘤靶向药物ADR分布

本研究460例抗肿瘤靶向药物使用者共收集60份ADR报告，症状表现为69例次，涉及13种药物，不同药物导致的ADR有一定的相似之处，骨髓抑制患者较常见，恶心、呕吐、腹泻等消化道症状较多的为利妥昔单抗、贝伐珠单抗；皮疹、瘙痒等皮肤症状较多的为贝伐珠单抗、西妥昔单抗；寒战、高热、过敏性休克等全身症状较多的为利妥昔单抗。见表3。

表3不同种类抗肿瘤靶向药物ADR分布

2.4 不同抗肿瘤靶向药物导致ADR严重程度

在69例次ADR临床表现中，19例为严重，50例为一般，主要为利妥昔单抗(29.0%)、贝伐珠单抗(27.5%),未发现“新的”不良反应，见表4。

表4不同抗肿瘤靶向药物导致ADR严重程度

3、讨论

近年来，我国肿瘤发病率不断上升。流行病学调查数字显示，虽然发病率增加，但是死亡率平稳，该结果与肿瘤的诊疗技术进步密切相关，也与新型抗肿瘤药物的相继问世有关[4]。抗肿瘤靶向药物临床应用多年，已经成为抗肿瘤的常用药物。在治疗肺癌、淋巴瘤、乳腺癌及直肠癌等疾病时，在国内外诊疗规范、专家共识及治疗指南中，明确推荐抗肿瘤靶向治疗。抗肿瘤靶向药物得到了广泛应用，以往诸多报道显示，其药物不良反应发生率低，毒性与肿瘤化疗药物无重叠，但是临床观察到诸多单克隆抗体药物可以导致高血压、消化道溃疡、深静脉血栓、骨髓抑制及蛋白尿等多种不良反应，甚至出现过敏休克、死亡等严重副作用[5]。如贝伐珠单抗临床应用较多，该药物较早用于抗血管合成的单克隆抗体药物，能够特异性阻断血管内皮生长因子，主要用于治疗肺癌和直肠癌。

分析60份ADR报告显示，抗肿瘤靶向药物不良反应率女性高于男性，在年龄构成方面，多集中在39岁以上，20～39岁年龄段抗肿瘤靶向药物不良反应发生率较低，未发现<20岁患者，分析原因，正符合恶性肿瘤发病年龄段。ADR发生率年龄偏大的原因有以下几个方面：(1)恶性肿瘤发病人群多集中于中老年群体。(2)年龄较大患者肝肾功能下降，抗肿瘤药物在机体的吸收、代谢及排泄均受到不同程度的影响；与此同时，中老年患者群体多合并有糖尿病、高血压及冠心病等基础病，多口服有其他药物，增加了ADR的发生率。(3)老年群体缺乏相关药物知识，服药依从性差，常不按时服药，也会导致抗肿瘤不良反应发生率高。因此，对于中老年患者群体，在选择药物时，需要详细了解患者基础病及既往药物不良反应发生情况，选择适宜的抗肿瘤药物，并且需要时刻监测ADR情况，及时处理已经出现的ADR。

抗肿瘤靶向药物不良反应累及多个器官及系统，本试验研究中，在药物不良反应分布与该药品说明书中描述的基本一致，仅有少数药物与文献报道有所偏差，如帕妥珠单抗、贝伐珠单抗。收集近年来关于贝伐珠单抗的药物不良反应文献显示，主要表现在胃肠道、心血管及骨髓抑制等方面[6]。本试验研究收集19例关于贝伐珠单抗的ADR报告，涉及心血管系统仅有1例。分析原因，患者在接受贝伐珠单抗治疗时，第一次用药后出现高血压例数较少，但是随着治疗时间延长，高血压发生率增加。此外，有临床报道显示，高血压的发生率与药物剂量密切相关，高剂量药物组出现高血压的概率更大。与欧美等国家相比，我国临床医师在选择抗肿瘤药物用量偏低，这也可能是高血压发生率小的原因。帕妥珠单抗说明书记载，其药物不良反应中，腹泻的发生率为67.1%,皮疹的发生率为50.7%,而心功能不全较少见，分析原因，可能与试验样本较少有关。本试验研究中临床表现最多的为血液系统，多种药物可表现为血液系统毒性，临床症状表现为某一血液细胞减少或骨髓抑制，血液系统的药物不良反应早期多无临床症状，不能早期发现，因此，在使用抗肿瘤靶向药物时，医务人员既要时刻观察患者的临床表现，又要及时进行血常规、肝功能及凝血功能等常规检查，对异常指标及时发现，对症处理。其次恶心、腹泻、肝肾功能异常等症状，一般较轻，经过休息或者对症治疗后，患者多自行缓解。对于既往患有消化系统疾病的患者，在选用该类药物时，容易并发消化道穿孔、出血等，危及患者生命，在选择药物时应该详细了解患者身体状态及药物不良反应。此外，贝伐珠单抗、西妥昔单抗等药物具有一定的皮肤毒性，表现为瘙痒、皮疹及出血点等[7],也需要提前预防。抗肿瘤靶向药物涉及血液、消化、呼吸、神经及皮肤等多个系统，分析原因，可能与造血细胞、黏膜及消化道等组织的细胞生长受到抑制相关，出现药物不良反应。

单抗类抗肿瘤药物给药方式多采用静脉输液，经过静脉进入体循环，该类药物容易导致蓄积，进而导致药物不良反应的程度更明显。此外，单抗类抗肿瘤药物静脉给药容易出现输液反应，临床症状表现为“流感”样反应，并且多出现在首次用药时，分析原因，可能因为机体对药物敏感相关。症状多为瘙痒、潮红等，其次为咳嗽、胸闷、哮喘等，低血压、恶心、呕吐及腹泻等较为少见，药物不良反应发生于给药后几小时以内。抗肿瘤靶向药物属于非内源性蛋白，容易引起过敏反应，其中利妥昔单抗较常见，但是随着用药时间增加，其发生率呈现下降趋势。分析原因，可能与过敏性输液反应相关。为了最大限度地减少抗肿瘤药物输液反应，药品说明书都明确提示，首次静脉输注抗肿瘤靶向药物时，滴注时间应达到60～120min, 如果没有发生输液反应，可将滴注时间增快至30～60min, 如果发生相关输液反应，及时处理，必要时停止滴注药物[8]。本试验研究显示，静脉推注给药药物不良反应发生率高，而选择口服给药药物不良反应发生率低。静脉推注速度过快，容易出现输液药物不良反应，在一些特殊抗肿瘤药物中，说明书标注不宜静脉推注。曾瑜等[9]学者研究显示贝伐珠单抗浆膜腔给药治疗非小细胞肺癌具有良好的临床疗效，药物不良反应发生率为16.2%,但该研究仅仅是小样本观察试验，其安全性还需要多中心大样本研究证实。此外，对于一些药物不良反应发生率较高的抗肿瘤靶向药物，需要提前干预以减少其发生次数，如预先给予解热镇痛类药物以缓解利妥昔单抗导致的发热。

多数靶向抗肿瘤药物给药途径为口服，虽然口服给药可以很大程度上降低药物的刺激性，但是药物经过胃肠道吸收也会影响消化系统，导致恶心、呕吐、腹泻等症状。相对于静脉给药，口服抗肿瘤靶向药物ADR发生率低，本试验研究中安罗替尼、吉非替尼、奥西替尼、阿美替尼、阿来替尼、埃克替尼、伊马替尼、克唑替尼均出现1例药物不良反应[10]。在采用口服给药途径时，应提前制定好时间计划表，对于刺激性较大的抗肿瘤靶向药物采用饭后或者随餐服用。

抗肿瘤靶向药物在肿瘤晚期患者使用过程中，可能引起患者凝血功能障碍，其不良反应表现为心肌梗死、肺栓塞及脑梗死等，本研究显示使用西妥昔单抗患者中发现1例下肢静脉血栓患者。目前研究显示，西妥昔单抗可以延长氟尿嘧啶使用患者纤维蛋白肽A水平上升，纤维蛋白肽A与高凝状态密切相关。临床上通过检测患者凝血功能，预防使用利伐沙班、低分子肝素、达比加群等抗凝药物，降低血栓发生率。

随着对于恶性肿瘤研究的深入，对抗肿瘤药物的选择也发生了巨大的变化。抗肿瘤靶向药物得到了广泛的临床应用，从临床用药经验看，该类药物安全性高，药物不良反应少，口服给药极大提供了药物依从性，也提高了药物的使用率[11]。本试验研究涉及口服类抗肿瘤靶向药物出现药物不良反应发生率明显低于注射药物。口服抗肿瘤靶向药物按时服用，每日服药次数多为2～3次，其作用机理为特异性抑制酪氨酸激酶，达到抑制肿瘤细胞生长的作用，药物不良反应发生率低[12]。烷化剂药物、抗肿瘤抗生素及抗代谢类药物等抗肿瘤新品种药物，由于其临床不良反应发生率较高，限制了临床用药[13]。

综上所述，抗肿瘤靶向药物在临床使用非常广泛，临床疗效显著，但是该类药物也存在较多的药物不良反应，并且药物不良反应涉及多个系统，出现骨髓抑制。此外，需关注抗肿瘤靶向药物特殊用量、用法，在选用该类药物时，提前了解药物特性和病情个体化要求，提前做好措施，预防药物不良反应，最大限度降低药物不良反应发生率。

参考文献:

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[9]曾瑜,唐方明.贝伐珠单抗所致心脏毒性的研究进展[J].海南医学,2021,32(10):1313-1316.

[10]罗世书,屈杰,周楠,等.289例单克隆抗体抗肿瘤药物不良反应报告分析[J].中国药物警戒,2023,20(4):444-448.