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阴性淋巴结数对肌层浸润性膀胱癌患者预后的影响

2024-07-09 59 上传者：管理员

摘要：目的:探讨肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)患者阴性淋巴结数量对预后的影响。方法:回顾性分析厦门大学附属东南医院2015年1月—2020年6月年收治73例接受膀胱根治性切除术的MIBC患者临床病理资料，根据术后是否发生肿瘤复发或死亡分为预后不良组(32例)和预后良好组(41例)。根据术后病理结果计算患者阴性淋巴结总数，绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线分析阴性淋巴结数对预后的预测作用，单因素和logistic多因素分析MIBC患者预后影响因素，采用Kaplan-Meier风险曲线分析阴性淋巴结数对无复发生存期(recurrence free survival, RFS)和总生存期(overall survival, OS)的影响。结果:73例MIBC患者中，32例肿瘤复发，复发率43.84%,复发时间4～35个月，平均22.72个月；25例死亡，死亡率34.25%,死亡时间8～36个月，平均25.68个月。单因素分析发现肿瘤最大长径≥3 cm、临床分期Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移、清扫淋巴结数量<23枚、阴性淋巴结数量<18枚与MIBC预后不良相关(P<0.05)。多因素分析发现肿瘤最大长径≥3 cm(OR=9.125,95%CI:1.987～14.371)、临床分期Ⅲ～Ⅳ期(OR=8.377,95%CI:1.965～12.752)、清扫淋巴结数量<23枚(OR=16.346,95%CI:5.081～28.646)、阴性淋巴结数量<18枚(OR=22.043,95%CI:5.625～44.245)是MIBC预后不良的独立危险因素。Kaplan-Meier分析结果显示，阴性淋巴结数量<18枚患者RFS短于阴性淋巴结数量≥18枚患者(χ2=37.610,P<0.001),阴性淋巴结数量<18枚患者OS短于阴性淋巴结数量≥18枚患者(χ2=26.690,P<0.001)。结论:阴性淋巴结数量<18枚是MIBC患者预后不良的危险因素，对患者预后具有预测价值，可以作为临床预后评估指标。

关键词：
复发
淋巴结
膀胱根治性切除术
膀胱癌
阴性淋巴结数
预后
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膀胱癌是起源于膀胱上皮细胞的泌尿系统常见恶性肿瘤，发病率在恶性肿瘤中居第6位[1]。每年全世界约50%膀胱癌新发病例发生于我国，而且发病率仍有逐年上升的趋势[2]。肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)约占膀胱癌患者总数的20%～30%,根治性膀胱切除联合盆腔淋巴结清扫是MIBC主要的治疗方式[3,4]。然而MIBC患者即使接受手术治疗，术后肿瘤复发率高达50%,5年生存率不足40%[5,6]。淋巴结转移是MIBC患者预后不良的主要原因，术中清扫更多淋巴结和发现更多阳性淋巴结能够使患者获益[7,8]。近年来研究认为术中获取更多阴性淋巴结能够提高阳性淋巴结检出率，精确评估肿瘤分期，阴性淋巴结数量是食道癌[9]、结直肠癌[10]、胃癌[11]等多种恶性肿瘤预后不良的危险因素。本研究通过分析阴性淋巴结数与膀胱癌患者预后的关系，旨在为膀胱癌预后评估和治疗提供新的依据。

1、资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2015年1月—2020年6月厦门大学附属东南医院收治的73例接受膀胱根治性切除术的膀胱癌患者临床病理资料。根据术后是否发生肿瘤复发或死亡分为预后不良组(32例)和预后良好组(41例)。纳入标准：①病理学证实MIBC;②接受膀胱根治性切除术+盆腔淋巴结清扫术；③年龄18～80岁；④临床病理学资料完整。排除标准：①远处转移患者；②严重心、肝、肾、肺基础疾病患者；③非膀胱癌相关性死亡患者；④既往恶性肿瘤患者；⑤失访患者。本研究经厦门大学附属东南医院伦理委员会审批同意(No: 20230809)。

1.2 方法

患者入院后完善相关术前检查，明确诊断，行开腹或腹腔镜下根治性膀胱切除术+盆腔淋巴结清扫术。盆腔淋巴结清扫为标准淋巴结清扫：上界至髂总血管分叉处、下界至腹股沟韧带或旋髂血管处、内界至膀胱外侧壁处、后界至髂内血管和闭孔神经处，包括两侧髂内外、闭孔、坐骨前和骶前淋巴结。术后予吉西他滨联合铂类4周期化疗。

1.3 随访

随访方式采用电话、门诊和住院相结合方式，随访频率为术后前2年3个月/次，第3年开始每6个月/次。随访内容包括：血常规、生化、胸部CT、盆腔超声、盆腔CT或MR。随访起始时间为术后第1天，随访截止时间为2022年6月30日或患者出现死亡。随访过程中记录患者肿瘤复发和死亡情况。无复发生存时间(recurrence free survival, RFS)定义为随访开始至影像学或病理学诊断MIBC复发时间；总生存期(overall survival, OS)定义为随访开始至发生MIBC相关性死亡。

1.4 观察指标

年龄、性别、体重指数(body mass index, BMI)、糖尿病、高血压、吸烟、术前肾积水、手术方式(开腹/腹腔镜)、肿瘤最大长径、肿瘤分化程度、肿瘤TNM分期、肿瘤个数、淋巴结转移、清扫淋巴结数量、阴性淋巴结数量。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行录入和统计学分析。正态分布的计量资料以

表示，比较采用t检验；计数资料以例数表示，采用χ2检验或Fisher精确检验；多因素分析采用logistic回归分析；采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析阴性淋巴结对于预后的预测作用；绘制Kaplan-Meier曲线分析阴性淋巴结对RFS和OS影响。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 随访结果

73例MIBC患者中，32例发生肿瘤复发，复发率43.84%,复发时间4～35个月，平均22.72个月；25例发生死亡，死亡率34.25%,死亡时间8～36个月，平均25.68个月。

2.2 淋巴结数量对患者预后的预测分析

ROC曲线分析发现，清扫淋巴结数量预测预后曲线下面积(AUC)为0.895(95%CI:0.819～0.971、P<0.001),清扫淋巴结数量最佳界值为23枚，灵敏度为0.780,特异度为0.937。阴性淋巴结数量预测预后AUC为0.918(95%CI:0.860～0.977、P<0.001),阴性淋巴结数量最佳界值为18枚，灵敏度为0.854,特异度为0.781。见图1。

2.3 患者预后单因素分析

单因素分析发现肿瘤最大长径≥3 cm、临床分期Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移、清扫淋巴结数量<23枚、阴性淋巴结数量<18枚是患者预后不良的相关因素(P<0.05);2组患者年龄、性别、BMI、糖尿病、高血压、吸烟、肾积水、手术方式、肿瘤分化、病理类型、肿瘤个数比较差异无统计学意义(P<0.05)。见表1。

图1 淋巴结数量对预后预测的ROC曲线分析

2.4 患者预后多因素分析

单因素分析中差异有统计学意义的因素纳入logistic多因素分析中，分析发现肿瘤最大长径≥3 cm(OR=9.125,95%CI:1.987～14.371)、临床分期Ⅲ～Ⅳ期(OR=8.377,95%CI:1.965～12.752)、清扫淋巴结数量<23枚(OR=16.346,95%CI:5.081～28.646)、阴性淋巴结数量<18枚(OR=22.043,95%CI:5.625～44.245)是MIBC预后不良的独立危险因素。见表2。

2.5 阴性淋巴结数量对RFS和OS影响

Kaplan-Meier分析结果显示，阴性淋巴结数量<18枚患者RFS短于阴性淋巴结数量≥18枚患者(χ2=37.610,P<0.001),阴性淋巴结数量<18枚患者OS短于阴性淋巴结数量≥18枚患者(χ2=26.690,P<0.001)。见图2、3。

3、讨论

盆腔淋巴结转移是MIBC主要转移途径，也是患者预后不良的主要原因[12]。根治性膀胱切除联合盆腔淋巴结清扫是MIBC主要的治疗方式，但是盆腔淋巴结清扫范围较大，具体清扫范围和淋巴结数量仍存在争议[13]。研究证实，盆腔淋巴结清扫数量与MIBC患者预后密切相关[14,15]。术中每多清扫5枚淋巴结，MIBC患者总体生存率可以提高5%[14]。阴性淋巴结数量在一定程度上可以反映清扫淋巴结总数，阴性淋巴结数量不足是多种恶性肿瘤预后不良的重要因素[16]。一方面清扫更多阴性淋巴结的同时切除了无法检测的微转移淋巴结，能够改善患者预后。另一方面，清扫更多阴性淋巴结可以发现部分跳跃转移的淋巴结，精确评估肿瘤分期。

表1 73例MIBC患者预后单因素分析

表2 73例MIBC患者预后多因素分析

图2 阴性淋巴结数量对RFS生存曲线分析

图3 阴性淋巴结数量对OS生存曲线分析

本研究纳入73例MIBC患者，35例患者发生淋巴结转移，发生率为47.9%,3年随访时间内32例患者发生肿瘤复发，肿瘤复发率为43.84%,24例患发生死亡，死亡率为32.88%,这与其他学者研究结[17]论基本一致。ROC曲线分析发现，清扫淋巴结数量和阴性淋巴结数量均对患者预后具有预测作用，其中阴性淋巴结数量AUC为0.918大于清扫淋巴结数量的0.895,提示阴性淋巴结数量较清扫淋巴结数量有更好的预测价值。癌细胞转移淋巴结需要术后通过苏木精-伊红(HE)染色进行病理检测，但是常规HE染色无法检测出淋巴结微转移的情况，术中清扫更多的淋巴结可以切除已经发生微转移的淋巴结[18]。所以清扫更多阴性淋巴结不仅可以捕获更多阳性淋巴结，有助于明确肿瘤的N分期，而且可以切除微转移的淋巴结，提高患者预后。

本研究通过单因素和多因素分析发现，肿瘤最大长径≥3 cm、临床分期Ⅲ～Ⅳ期、清扫淋巴结数量<23枚、阴性淋巴结数量<18枚是MIBC预后不良的独立危险因素。研究证实，MIBC患者清扫更多的淋巴结有利于改善患者预后，但是具体的淋巴结清扫数量仍存在争议。Tochigi等[19]研究发现，MIBC患者淋巴结清扫数量达到15枚，可以提高患者5年生存率。而Choi等[15]研究认为，MIBC患者淋巴结清扫数量至少需要26枚，才能提高患者的生存率。而阴性淋巴结数量对于MIBC患者预后的影响，我们认为可能与免疫耐受有关，阴性淋巴结内含有大量的组织趋化因子，可以激活肌动蛋白，“伸出”伪足将肿瘤细胞在淋巴结内趋化聚集，再通过淋巴管网转移至下一站淋巴结[20,21]。另外，淋巴结周围增生的淋巴管网也为肿瘤转移创造了转移路径，切除阴性淋巴结的同时，也破坏了肿瘤周围淋巴管网，阻断转移通路，降低患者术后复发率[22]。

本研究进一步通过生存分析发现，阴性淋巴结数量>18枚患者RFS和OS高于阴性淋巴结数量<18枚患者。这提示在临床工作中，可以将阴性淋巴结数量作为评估预测预后的简便指标。通过本研究，我们认为：①术中清扫更多的淋巴结数量可以使MIBC患者获益，但是也需要兼顾患者个体化情况，不能因为清扫淋巴结而发生严重并发症[23,24];②不同的手术医生，淋巴结清扫数量存在差异，目前还没有统一的标准[25];③对于需要盆腔淋巴结清扫的患者，要熟悉盆腔淋巴结引流区域，确保术中有足够的清扫范围。

综上所述，阴性淋巴结数量<18枚是MIBC患者预后不良的危险因素，对患者预后具有预测价值，可以作为临床预后评估指标。但是本研究作为单中心研究，阴性淋巴结数量具体最佳界值，仍需要多中心、大样本验证研究。

参考文献:

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[8]蒋铭心,牛亦农.根治性膀胱切除术中盆腔淋巴结清扫的研究进展[J].临床泌尿外科杂志,2024,39(6):534-538.

[16]李金洲,黄泽平,穆彦熹,等.阴性淋巴结数目在实体肿瘤预后中的价值[J].肿瘤防治研究,2022,8(8):843-849.

文章来源:林联拯,张汉荣,许伟杰,等.阴性淋巴结数对肌层浸润性膀胱癌患者预后的影响[J].临床泌尿外科杂志,2024,39(07):613-617.