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残余尿量对非肌层浸润性膀胱癌患者复发的影响

2023-07-10 33 上传者：管理员

摘要：探讨良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)导致的膀胱残余尿量(residual urine volume, RUV)对男性非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)患者术后肿瘤复发的影响。方法:选取2018年1月至2020年6月在胜利油田中心医院泌尿外科行经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)的男性NMIBC患者113例为研究对象。记录患者临床及病理资料，包括国际前列腺症状评分(international prostate symptom score, IPSS)、最大尿流率(maximum urinary flow rate, Qmax)及RUV等情况。采用Kaplan-Meier法分析RUV与术后肿瘤复发的关系。采用Cox风险回归模型分析影响男性NMIBC患者术后肿瘤复发的独立危险因素。结果:113例男性NMIBC患者术后平均随访时间为(24.86±7.17)个月；高RUV组和低RUV组肿瘤复发例数分别为37例和18例，高RUV组术后肿瘤复发率高于低RUV组(P<0.05);Kaplan-Meier法分析表明，高RUV组肿瘤无复发累积生存率低于低RUV组(P<0.05);Cox风险回归模型分析显示，RUV为男性NMIBC患者术后复发独立危险因素(P<0.05)。结论:高RUV可增加男性NMIBC患者的肿瘤复发风险。

关键词：
NMIBC患者
复发
残余尿量
良性前列腺增生
非肌层浸润性膀胱癌
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膀胱癌占每年所有新诊断癌症病例的3.0%,2020年全球为57.3万例，其中男性440 864例，女性132 414例，新增死亡212 536例，占所有癌症死亡人数的2.1%[1]。男性比女性更容易受到影响，发病率约为3比1[2]。根据肿瘤浸润膀胱壁的深度，膀胱癌可分为肌层浸润性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer, MIBC)和非肌层浸润性膀胱癌，其中NMIBC约占膀胱癌的75%[3]。近年来，下尿路梗阻与NMIBC的关系越来越受到重视，而男性下尿路梗阻更为常见。在2018年的统计报告中，男性膀胱癌发病率显著高于女性，分别为42.5万例和12.5万例[4]。良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)是一种非恶性的前列腺肿大，是50岁以上男性最为常见的疾病[5],它的患病率随着年龄的增长而增加，可引起膀胱出口梗阻，导致膀胱残留更多尿液。膀胱内过多的残留尿可能会延长尿液中致癌物与膀胱壁的接触时间，促进膀胱细胞的致癌过程[6]。TURBT是NMIBC的主要治疗方式，可有效改善临床症状，但复发率较高，术后1年内大约有10%～67%的患者会复发，术后5年内大约有24%～84%的患者会复发，术中肿瘤切除不彻底、肿瘤种植等是其复发的主要原因[7]。为了降低膀胱肿瘤复发率，术后多采用膀胱灌注化疗药物以此来延长患者无复发生存时间[8]。遗憾的是，膀胱灌注治疗并不能完全杀灭残留的肿瘤细胞，其虽然显著降低了NMIBC的复发率，但进展率并没有降低[9]。即使是治疗NMIBC最有效的卡介苗，治疗期间仍有相当一部分患者出现复发，最终需要更积极的治疗[10]。因此，膀胱内过多的残余尿给予了未被彻底消灭的膀胱肿瘤以及致癌物适宜的生存发展空间，间接的导致了膀胱癌的复发和进展。目前，RUV和男性膀胱癌复发风险之间的联系还缺乏证据，通过了解他们之间的关系可以使泌尿外科医生能够对RUV和膀胱癌采取共同的防治策略，以提高术后癌症筛查的有效性，并有可能在早期阶段予以治疗，为预防男性NMIBC术后肿瘤复发提供理论基础。现做如下报告。

1、资料与方法

1.1纳入与排除标准

选取2018年1月至2020年6月胜利油田中心医院泌尿外科收治的113例男性NMIBC患者为研究对象。纳入标准：男性患者且年龄≥50岁；所有初发或复发的NMIBC患者均在我院行TURBT治疗且术后病理证实为pTa或pT1期尿路上皮癌；能够按时复查且随访资料完整。排除标准：合并严重心肺功能障碍或其他重要器官功能障碍患者；长期接触或暴露于工业化学产品或有膀胱癌家族史患者；除前列腺增生外其他原因导致的尿道狭窄或神经源性膀胱功能障碍患者。此研究已通过胜利油田中心医院医学伦理学委员会批准，所有研究对象均已知情同意。

1.2一般资料

入选113例男性NMIBC患者，平均年龄(68.43±5.904)岁。根据膀胱RUV分为高RUV组(n=59例，膀胱残余尿量≥50 mL)和低RUV组(n=54例，膀胱残余尿量<50 mL)。两组患者年龄、肿瘤是否初发、肿瘤大小、肿瘤数目、病理分期以及病理分级等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05);两组患者IPSS和Qmax之间比较差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1两组一般资料比较

1.3方法

术前CT检查评估是否有膀胱外的侵犯，之后评估患者IPSS评分。所有患者术前1天憋尿，于上午下午各一次，然后排净尿液，排尿时测量Qmax,在排尿结束后即刻行超声检查，测量膀胱前后径及上下径并计算出RUV,两次测量计算结果取平均值作为最终结果记录，RUV测定记录后均行TURBT治疗。手术方法：患者取截石位，行全身麻醉，采用0.9%氯化钠注射液作为冲洗液，电切镜插入尿道观察并记录患者肿瘤大小、数量等。对于肿瘤直径≥2 cm患者，于肿瘤基底部进行切除；对于肿瘤直径<2 cm患者，于肿瘤一侧位置切除至肌层；术中将肿瘤组织完全切除直到暴露出正常的膀胱肌层组织。肿瘤切除后再次使用0.9%氯化钠冲洗液进行彻底的冲洗，将切除的肿瘤组织送病理科，病理科对肿瘤进行分级，并评估浸润深度，记录肿瘤组织的病理分期、病理分级等。两组患者术后立即给予1 000 mg吉西他滨[齐鲁制药(海南)有限公司]+50 mL生理盐水灌注化疗，术后1周开始维持膀胱灌注化疗，每周1次，持续6周，此后每月1次，持续1年。

1.4观察指标

收集数据：包括患者的年龄、术中观察结果、影像学检查结果及病理结果等。采用门诊复诊、电话等方式随访，对于疑似肿瘤复发的患者均行膀胱镜检查。2022年12月随访中止，随访时间为6～30个月。随访内容为患者术后肿瘤复发情况。患者在复诊期间复查的项目包括泌尿系超声及膀胱镜检查，复查时间为手术后第1年内，每3个月复查1次，以后每6个月复查1次。无复发生存期：从患者在我院接受TURBT术后到第一次出现肿瘤复发的时间。以复查时膀胱镜发现病灶并行病理活检，活检结果证实为膀胱肿瘤作为复发依据。肿瘤复发作为终点事件，失访及生存作为截止数据。

1.5统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析，计量资料用均数±标准差(x¯±s)表示，采用t检验比较组间计量资料，采用χ2检验比较组间计数资料。采用Kaplan-Meier生存分析比较肿瘤无复发生存期；采用Cox比例风险回归模型分析肿瘤复发的影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1膀胱残余尿量对肿瘤复发的影响

截至随访终止时所有NMIBC患者术后平均随访时间为(24.86±7.17)个月。高RUV组患者和低RUV组患者肿瘤复发例数分别为37例和18例，高RUV组患者肿瘤复发率远高于低RUV组患者(χ2=9.741,P<0.05)。高RUV组患者肿瘤无复发累积生存率低于低RUV组患者(Log-rank=9.512,P=0.02<0.05)(图1)。

2.2单因素及多因素分析

影响男性患者肿瘤复发的单因素分析显示，肿瘤是否初发、肿瘤大小、肿瘤数目、病理分级、IPSS、Qmax以及RUV均与肿瘤复发有关(P<0.05);年龄、病理分期与肿瘤复发无关(P>0.05)。纳入多因素分析结果显示，肿瘤是否初发、肿瘤大小、肿瘤数目、病理分级与肿瘤复发无关(P>0.05);肿瘤是否初发、IPSS、Qmax、RUV能显著地影响肿瘤复发(P<0.05),是男性NMIBC患者肿瘤复发的独立危险因素，其中RUV是最为重要的独立危险因素(表2)。

图1不同残余尿量的肿瘤无复发生存曲线

表2 113名NMIBC患者的肿瘤复发单因素和多因素分析

3、讨论

膀胱癌是泌尿系统最为常见的一种恶性肿瘤，在美国，膀胱癌是男性第三大最常见的恶性肿瘤，也是男性第七大癌症死亡原因[2]。尿路上皮癌是膀胱癌最常见的亚型，根据肿瘤浸润膀胱壁的深度，大约75%的患者表现为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC),25%的患者表现为肌层浸润性膀胱癌(MIBC)。膀胱癌发生的风险随着年龄的增长而增加，诊断的中位年龄为73岁，而死亡的中位年龄为79岁[11]。膀胱内治疗NMIBC的策略在过去的30多年里没有明显的改变[12]。当前治疗的主要方式仍是经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT),术后辅以膀胱灌注治疗[13]。TURBT术后的肿瘤复发是治疗NMIBC所面对的主要问题，TURBT后NMIBC复发的机制如下：(1)不完全切除导致残留肿瘤；(2)肿瘤细胞种植；(3)由于癌症的高侵袭性而导致新肿瘤的发生；(4)尿路上皮不稳定部位的复发(异型性、增生和发育不良)[14]。膀胱灌注化疗是根除潜在肿瘤，抑制癌症复发，防止肿瘤进展和延长患者生存期的有效途径[15]。其作用机制是抑制癌细胞DNA复制、转录，有效控制残留肿瘤[16]。但是，即使是按照最佳治疗方案进行治疗的NMIBC患者仍有70%的复发率，有30%的患者进展为MIBC[17]。

膀胱癌的复发既受内在因素影响，又受外在环境因素影响。目前已确定的膀胱癌危险因素包括吸烟、职业接触某些化学物质、盆腔辐射、使用环磷酰胺等药物、慢性膀胱感染、个人或膀胱癌家族史，其中吸烟最重要的风险因素，其归因风险约为50%[18]。除此之外，还有很多因素影响膀胱癌的发生，有研究[19]表明，BPH与膀胱癌的发病率之间存在显著的正相关。但是，并不是所有BPH的男性都会发生尿潴留，也不是所有尿潴留的男性都患有BPH。观察BPH影响膀胱癌的复发不能仅注重于BPH本身，还要深入发掘他导致复发的本质。有学者关于BPH对膀胱癌预后的影响进行了大量研究[20],结果表明，无论是基于药物治疗还是手术治疗后，BPH导致的尿潴留都与膀胱癌复发率有较高的相关性。BPH影响膀胱癌复发的机制可能是增生的前列腺导致膀胱中残留更多的尿液，在灌注治疗间歇期间，尿液中未被完全消灭的肿瘤残留以及致癌物会增加膀胱癌复发的风险。一项动物研究[21]可以为这一假设提供有力支持，在雌性Wistar大鼠中，致癌物正丁基丁醇亚硝胺诱导的膀胱癌也可能因手术诱导的膀胱出口梗阻而加重。另一项病例对照研究[22]表明，大量液体摄入后，尿液浓度低或排尿更频繁，膀胱癌风险会降低。还有一项研究报道[23]称，中度至重度下尿路梗阻症状与NMIBC的不良预后密切相关。当前泌尿外科医生避免同时行TURBT和经尿道前列腺切除术(trans urethral resection prostate, TURP)的原因是担心手术会导致肿瘤种植转移。有报道[24]称，同时进行TURBT和TURP对肿瘤结果没有任何负面影响。还有研究表明[25],在同时进行TURBT和TURP后，膀胱癌复发率降低，无复发生存期明显延长。在膀胱癌合并BPH时，行TURBT的同时解除BPH导致的尿潴留可显著改善膀胱癌的预后。对于有明显尿路症状的NMIBC患者，TURBT联合TURP可能是一个合理的选择。早期解除膀胱出口梗阻不仅降低膀胱癌复发率，而且对患者的生活质量有明显的改善。

目前大多数研究集中在膀胱癌合并BPH是否同时切除对膀胱癌复发的影响，RUV与膀胱癌复发的研究报道较少。目前通常采用50 mL作为RUV是否阳性的标准，使用这一标准预测膀胱出口梗阻的阳性预测值为63%,阴性预测值为52%[26]。本研究结果提示：高RUV组肿瘤无复发累积生存率低于低RUV组(P<0.05)。高RUV是NMIBC患者肿瘤复发的独立危险因素。综上所述，高RUV可增加男性NMIBC患者的肿瘤复发风险，其价值在于针对高RUV的NMIBC患者，应解除导致RUV增多的因素，若导致RUV增多的因素为BPH,可考虑切除膀胱肿瘤的同时处理增生的前列腺，改善排尿状况。本研究结果可为临床实践和进一步的研究提供参考和建议。然而，本研究存在以下局限性：干预、控制和结果测量的显著异质性；纳入研究的方法学质量低；以及符合条件的试验的样本量小。所有这些局限性都可能会影响本研究的结果。

文章来源:万文杰,侯晓娜,杨金辉等.残余尿量对非肌层浸润性膀胱癌患者复发的影响[J].现代肿瘤医学,2023,31(16):3066-3070.