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金属有机框架材料用于抗肿瘤声动力学治疗的研究进展

2023-12-15 27 上传者：管理员

摘要：癌症的超声动力学治疗(SDT)是一种通过超声刺激声敏剂产生活性氧的肿瘤治疗方法，因其无创、穿透组织深等优点已经成为一种很有前途的治疗方法。近年来，金属有机框架（MOFs）由于多孔及表面易功能化等优异的理化性能在SDT取得了令人鼓舞的成果。就此本文总结了近年来基于MOFs的SDT的进展并对其做出了展望。

关键词：
多孔杂化材料
展望
肿瘤靶向性
超声动力学治疗
金属有机框架
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金属-有机框架(MOFs)是由有机配体和金属离子/团簇通过配位键构成的多孔杂化材料，已广泛应用于生物医学研究，特别是作为癌症治疗的平台[1]。其主要原因有以下两点：首先，MOFs具有比表面积大、孔径可调等特点，可作为一种优良高效的药物纳米载体，显著提高相关药物的生物利用度和肿瘤靶向性。其次，几乎所有的金属离子都可以与合适的配体形成MOFs。所以还可以制备成特定金属离子的MOFs，这不仅可以大大提高癌症肿瘤治疗的效率，还可以在治疗中赋予其他功能[2]。

近年来，在试图解决传统医学面临的生物医学挑战的过程中，基于MOFs的声动力治疗这一以超声作为外源刺激的治疗方法得到了广泛的关注。癌症的超声动力学治疗(SDT)是指在声敏剂和低强度超声的照射下将超声波能量转化为化学能，进而产生具有细胞毒性的活性氧(ROS)[3]。从而引起肿瘤细胞凋亡和/或坏死[4,5]。然而无论是声敏剂还是低强度超声照射，两者都无法单独对人体产生伤害，只有两者在时间和空间上的交汇时才能在体内产生ROS以引起肿瘤的凋亡坏死。这就导致SDT对邻近健康细胞的毒性较低，所以与常规治疗相比，其副作用显著减少。不仅如此，SDT还有着比近红外光引导的光动力治疗（PDT）更高的穿透深度[6]。因此，鉴于超声独特的高组织穿透深度和安全性，SDT已成为一种极具潜力的深部肿瘤治疗方法。然而，大多数由光敏剂衍生的传统声敏剂疏水，在生理环境中容易聚集，这就导致生物相容性和靶向能力差，治疗效果差等不利影响[7,8]。另外肿瘤内环境（TME）中的缺氧以及癌细胞通过生物合成抗氧化剂(如GSH)会消耗多余的ROS也会降低SDT效率。因此，克服TME中的种种缺陷，提高声敏剂的癌症靶向性和生物安全性是提高SDT疗效的关键。而相应的，MOFs由于其多种优异的理化性能可以很好的解决相关缺陷进而得到了广泛关注。

自1989年Nagahiko等人提出SDT以来，SDT的研究一直是癌症治疗研究的热点，也有大量研究报道解决SDT的不足[9]。近年来，更是出现有许多关于SDT领域研究进展的综述[10]，但基于MOFs的SDT的研究进展的综述报道却很少。对此，本文将从SDT的原理出发，对近年来用于SDT的金属有机框架材料进行总结和展望。

1、超声动力学治疗原理

当面对各种细胞内或细胞外的刺激时，细胞凋亡是一种常规的生物途径，可以有计划地消除组织中的老化、受损或不必要的细胞。事实上，超声空化产生的高热和/或原位的强剪切力可以严重破坏细胞骨架和细胞膜来杀死细胞[11]，但它们往往需要高强度的超声照射。因此在肿瘤治疗时应避免其过高的超声强度，这也就导致SDT的声动力效应被广泛重视。进而选用低强度超声在SDT下诱导肿瘤细胞凋亡。当然，声动力效应也是由超声空化或声化学作用产生的，尽管这一声动力过程是复杂，目前也没有任何明确或确定的机制。但近年来，人们也对声动力效应的许多潜在理论进行了广泛的讨论，其中更多的关注是在声敏剂的帮助下产生的ROS[12]。在回顾了相关工作后，我们基于声致发光和热效应的两种可能机制来描述声动力治疗中ROS的产生。

1.1 声致发光

SDT的细胞毒性是在超声照射光敏剂血卟啉时首次发现的[13]，那时起，包括卟啉、酞菁和其他染料在内的一些分子和纳米颗粒都被发现与PDT拥有相似的机制将超声波能量转化为ROS[14]。声致发光的机理可能是由于当空化微泡发生崩溃时发出的黑体辐射等相关能量爆发而产生的声发光[15]。Yumita等[16]人曾经研究过盐水溶液中的声光信号，认为其发射峰值在400-450纳米左右。后来，Sazgarnia等[17]人报告了220-700纳米的综合声光信号，对此合乎逻辑的假设是，由于活体组织的高含水量导致其有类似的声光发射光谱。与光动力效应类似，声发光会激发能量适宜的声敏剂经历一些光化学反应，然后产生ROS。

1.2 热效应

虽然声致发光很好解释了由光敏剂衍生的声敏剂产生ROS的原因，但对于解释非光敏剂的声敏剂仍然是个问题，例如，Kessel等[18]人的研究报道，对光不敏感的铜原卟啉和镓-氘代卟啉复合物ATX-70却在超声激发下有效地产生单线态氧。对此，目前被接受的可能机制即超声热效应的热解途径。由于超声空化能够造成极端的瞬时条件，这一过程形成的热点经常被用来解释热解的一些声化学反应。随着惯性空化气泡塌陷，热点处的极端环境将随之很大程度上形成分级条件（如分级温度、分级压力和分级剪切力），然后微泡（1区）或微泡表面（2区）的液态气体（或其他挥发物）在足够高的局部温度的帮助下可以发生解离并形成化学键，产生许多自由基物种。如果最初的自由基物种迁移到周围的液体中，那么在溶质的存在下也可以产生一些其他的自由基[19]。另外，已有研究发现在超声刺激（1 MHz,2 W/cm2）的水溶液中检测到单线态氧、超氧化物和羟基自由基[20]。而随着声敏剂的加入也会减小超声空化阈值，增强其空化效应。综上，这就导致ROS可以通过超声的多种途径产生，而由于这些过程都是通过超声造成的，因此很难准确区分每种机制对ROS产生的单独贡献。实际上，它也还可能取决于超声波参数、声敏剂类型和空气溶解度，所以SDT应该被认为是不同机制对声动力效应的组合输出。

2、运用于声动力治疗的金属有机框架材料

目前，运用于SDT的MOFs得到了广泛的开发，其往往采用三种策略来提高SDT的疗效：首先，利用声增敏剂本身作为MOFs或声增敏剂的有机配体支架，显著提高了声增敏剂的生物利用度和效率。此外，这些MOFs也可以作为纳米载体装载其他药物，以进一步增强SDT的作用。其次，MOFs中的金属离子可以有效地克服缺氧TME对SDT疗效的限制，并赋予这些MOFs诸如癌症成像或CDT等其他功能。第三，MOFs可作为一个多功能平台，通过化疗、免疫治疗等方式协同提高SDT的抗肿瘤作用。特别是MOFs的一些多功能平台可以根据肿瘤微环境的特异性反应，控制肿瘤部位货物的精确释放，可以大大提高药物的肿瘤靶向性，减少副作用。

2.1 利用声敏剂本身作为有机配体支架。

血卟啉及其衍生物(如Ce6)是目前最广泛采用的声敏剂。但由于其水溶性差易聚集猝灭、癌症靶向性低，生物利用度低等一系列原因导致声动力治疗效果并不理想。近年来虽然也有许多含有血卟啉的纳米载体，如脂质体、两亲性聚合物、多孔二氧化硅等，但这些纳米载体中的高浓度血卟啉被激活时容易通过π-π堆叠发生自猝灭从而难以达到高效的SDT效果，而MOFs可以完美地解决这一困境。

四卟啉（4-羧基苯基）卟啉（TCPP）是一种血卟啉的衍生物，其本身是一种声敏剂。TCPP可以作为有机配体构建MOFs，这不仅大大提高了TCPP的加载效率，而且保持了较高的SDT效应，因为MOF的框架结构避免了其堆叠[21]。此外，以此方法构建的MOFs也是一个重要的载药平台，可以装载多种其他药物，以进一步放大SDT的作用。

例如，Dong等[22]人开发了一种基于铁基MOFs(BSO-TCPP-Fe@Ca CO3）的SDT治疗策略，具有三重放大氧化应激损伤。他们以碳酸钙纳米颗粒为模板，通过生长Fe-TCPP制备BSO-TCPP-Fe@Ca CO3，然后装载谷胱甘肽合成抑制剂（BSO）。BSO-TCPP-Fe@Ca CO3被内吞入癌细胞溶酶体后，Ca2+从Ca CO3中释放出来，并在溶酶体酸性条件下诱导钙超载，BSO通过消除GSH破坏癌细胞的抗氧化系统增强SDT治疗效果。BSO-TCPP-Fe@Ca CO3的SDT作用非常高效，在钙离子与BSO综合作用下，4只荷瘤小鼠的抑瘤率高达71.6%。

TME中缺氧也是限制SDT疗效的关键因素之一，因为血卟啉及其衍生物依赖于O2来产生ROS。以此，MOFs还可以装载类似过氧化氢酶的Pt纳米颗粒，以缓解肿瘤部位缺氧的限制。如目前Wang等[23]人开发了一种基于锆离子与TCPP形成的MOFs(PCN-224）和Pt的复合纳米材料（PCN-224/Pt NPs），以提高SDT的疗效。铂纳米颗粒在PCN-224上原位生长，并加载到PCN-224的孔中，不仅极大地提高了铂纳米颗粒的稳定性，其上的铂纳米颗粒还通过与内源性过氧化氢反应提供了O2从而缓解了TME中缺氧的问题。

2.2 MOFs本身作为声敏剂载体

一些MOFs也被用作声增敏剂的载药载体，以提高声增敏剂的生物利用度与靶向性。沸石咪唑酸盐框架8(ZIF-8）是由Zn2+与2-甲基咪唑配位形成的，由于其高比表面积和良好的生物相容性[24]，已被用于加载Ce6。还有如Zhang等[25]人将有机声敏剂Ce6加载到缺氧反应型Cu-MOF(Cu-MOF-Ce6)中，用于有效的SDT治疗癌症。低氧反应Cu-MOF由Cu2+和偶氮苯4,4-二羧酸组成。Cu-MOF-Ce6通过EPR效应在肿瘤部位富集，随后在低氧TME中裂解释放Cu2+和Ce6。Cu2+能有效消除GSH，增强SDT疗效。同样，Sun等人也开发了缺氧响应型Cu-MOF，通过消除GSH来增强氧SDT效应[26]。上述MOFs纳米载体在提高传统声敏剂生物利用度和避免产ROS材料自猝灭方面具有显著优势。此外，MOFs通常具有较高的负载率，并通过EPR效应可以在肿瘤部位有效积累。这对于寿命极短的ROS至关重要。此外，许多辅助处理很容易通过加载促氧化剂、消除GSH、产生O2、饥饿效应等来提高ROS产量。

3、结论与展望

SDT作为一种新兴的治疗方法，目前正处于即将应用于临床应用的阶段。一些临床病例报告也显示SDT具有良好的抗癌效果[27]。但是，SDT尚未完全实现临床转化，因为仍有一些障碍需要克服。首先，临床应用需要更高效、更合适的声敏剂:化学成分稳定、生物利用度高、肿瘤选择性高、无实质毒性、ROS产率高。其次，SDT应该能够克服低氧TME的局限性，实现持续的ROS爆发，用于癌症治疗。而MOFs可以为这些超声增敏剂的临床应用提供了一个非常有效的解决方案：能显著提高声敏剂生物利用度、缓解缺氧微环境、协同治疗、提高肿瘤靶向性等方面显著改善SDT的效果。尽管如次，但基于MOFs的SDT仍处于起步阶段，仍有一些问题有待解决，比如：（1）基于MOFs的纳米声敏剂主要来自声致发光，其效率仍不理想。（2）超声机制的复杂性，目前人们还没有完全弄清楚其各个机制对超声治疗的贡献程度。（3）超声各个参数的变化对基于MOFs的SDT的变化，为了达到更好的治疗效果需要进一步对超声参数进行优化。

综上所述，尽管SDT领域面临巨大挑战，但SDT已成为手术化疗、放疗和PDT的候选治疗方法，特别是对于那些无法手术的实体肿瘤。随着MOFs合成和纳米医学的不断进步，基于MOFs的SDT有望在该领域取得重大突破和快速发展。我们相信在不久的将来，基于MOFs的SDT将以更快的速度出现，最终将显著提高癌症生存率和癌症患者的生活质量。

基金资助:国家自然科学基金青年基金项目(22005067);

文章来源:黄国浩,徐祖顺,李庆.金属有机框架材料用于抗肿瘤声动力学治疗的研究进展[J].胶体与聚合物,2023,41(04):185-189.