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483例胃肝样腺癌患者的临床特征及分析

2023-12-15 25 上传者：管理员

摘要：[目的]探讨胃肝样腺癌(hepatoid adenocarcinoma of the stomach, HAS)患者的年龄、性别、血清甲胎蛋白(AFP)水平、免疫组化、肿瘤分期、治疗方案和生存时间之间的关联。[方法]以“肝样腺癌、胃肝样腺癌、诊治、预后”为检索词，检索2011-01-2021-08期间发表于《PubMed》、《万方数据库》、《中国知网》、《中国期刊数据库》的文章；将来自同一中心的某些病例予以合并，信息不全者予以剔除，归纳总结患者发病年龄、性别、临床表现、影像学、组织病理、免疫组化等相关检查以及诊治、随访情况。[结果]共纳入50篇文章，483例患者。HAS主要以上腹部不适、腹胀、反酸、隐痛、黑便、呕血乏力、消瘦等常见症状就诊。HAS好发胃窦(47.6%)、胃体(27.4%)、贲门(18.0%)、胃底(7.0%);66.1%(272/404)的HAS患者血清AFP阳性、74.0%(309/408)患者AFP蛋白阳性、47.8%(107/224)患者Glycipan-3蛋白阳性、50%(112/224)患者hecapocyle蛋白阳性；107例HAS患者术前行胃镜检查，其中95例取检病理初步报告为普通胃腺癌；78.5%患者行根治术治疗、21.5%患者行姑息治疗，50%患者术后化疗；51.5%(225/437)患者死亡，9%患者失访。[结论]HAS患者以上腹部不适为主，大部分患者血清AFP升高且病理组织AFP蛋白阳性，目前首选根治术+术后化疗为主要治疗方案；血清AFP阳性、淋巴结转移、肝转移及术后化疗是影响HAS预后独立危险因素。

关键词：
治疗
肝样腺癌
胃肝样腺癌
诊治
预后
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胃肝样腺癌(hepatoid adenocarcinoma of the stomach, HAS)是指临床上原发于胃黏膜且同时具有腺癌及肝细胞癌样分化特征的少见的一种特殊类型胃癌[1]。HAS常伴外周血中甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)升高，易发生淋巴结转移及肝转移，预后比普通胃癌差，死亡率高[2]。临床工作中对胃癌患者AFP检测未普及且在病理中易忽视肝细胞癌分化特征，结果往往诊断为低分化腺癌，而两者采取的治疗方案不一样，影响预后。本文通过回顾性分析2011-01-2021-08期间报道HAS患者临床病理特点、治疗及预后等相关信息进行综合分析，旨在为该病的早期诊断及预后提供参考依据。

1、分析方法

1.1 检索

以“肝样腺癌、胃肝样腺癌、甲胎蛋白”为主题词，检索《PubMed》、《万方数据库》、《中国期刊全文数据库》、《中国知网》发表于2011-01-2021-08期间文献共113篇，其中病例报道79篇，每篇包含1～35例，其中5篇来自同一中心；硕士论文5篇、2次文章及综述、述评24篇。79份病例报告中共有637例HAS患者；其中29份包含154例HAS患者，将5例来自于同一中心、1例病变位于肾、1例病变位于肺部、16例未提供患者性别或年龄、6例未提供患者治疗方案或者放弃治疗的病例排除在外。最后，本研究共纳入并分析病例报告中的483例HAS患者性别、年龄、临床症状及体征、实验室检查、胃镜及影像学检查、治疗方案及预后；对有具体随访时间117例HAS患者进一步分析患者年龄、性别、血清AFP水平、AFP蛋白、淋巴结转移及肝转移、治疗方案与患者预后关系。

1.2 标准

纳入标准：根据Ishikura所提出HAS诊断标准：无论血清AFP是否升高，只要胃癌组织中出现肝细胞癌样分化区即可诊断HAS[3]。排除标准：①未给出患者性别、年龄、及治疗方案病例报道；②有肝炎或者肝硬化或者原发性肝癌患者；③HAS患者同时伴有其他部位癌症。

1.3 统计学处理

采用SPSS 21.0进行统计分析，计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法进行单因素生存分析，采用COX比例风险回归模型对患者预后因素进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 患者一般资料

483例中男383例，女100例，男女比例为3.83:1;发病年龄为40～83(59.8±7.8)岁。HAS患者主要临床表现有上腹部胀痛263例(54.5%)、腹胀伴反酸、呕吐81例(16.7%)、呕血伴黑便72例(14.9%)、进食困难19例(3.9%)、乏力消瘦18例(3.7%)、发热2例、咯血1例、无症状者27例(体检发现血清AFP升高22例、胃占位4例、贫血1例)。

2.2 实验室检验

完善术前血清AFP检测的404例患者中，67.3%(272/404)患者血清AFP阳性，完善血清CEA、CA199检测的191例患者中，34%(65/191)HAS患者CEA检测阳性，18.8%(36/191)患者CA19-9阳性。AFP阳性患者中全部手术切除病灶，76例术后复查血清AFP全部较术前明显下降，16例复查发现肝转移或者远处转移时血清AFP再次升高。

2.3 检查

腹部CT检查示230例(47.6%)肿瘤位于胃窦部，132例(27.3%)胃体肿瘤，87例(18.0%)贲门肿瘤，34例(7%)胃底肿瘤，30例(6.2%)胃小弯肿瘤。107例术前进行胃镜检查，其中95例病理示普通胃腺癌，术前病理及术后病理不一致率高达88.8%。432例术后经TNM分级分期，其中I期12例(2.7%),Ⅱ期84例(19.4%),Ⅲ期190例(43.9%),Ⅳ期146例(33.8%)。396例(82.0%)发生淋巴结转移，127例(26.2%)发生肝转移。

2.4 HAS组织病理学及免疫组化特征

完善免疫组化的418例患者中，73.9%(309/418)AFP蛋白阳性；完善免疫组化α1-AAT、α1-AAG蛋白的27例中，96.3%(26/27)α1-AAT、α1-AAG蛋白阳性；完善免疫组化SALL4蛋白的31例中，83.9%(26/31)检测SALL4蛋白阳性；免疫组化Glycipan-3、Hecapocly、CEA、Ki67、CK18/19、TP53、CDX-2、HER-2等蛋白阳性率详见表1。

2.5 治疗及随访结果

483例中有379例行胃癌根治术，其中188例术后追加化疗。41例行“奥沙利铂+替吉奥”中5例肿瘤仍然转移；8例行“奥沙利铂+卡西他滨”中1例复发；15例“氟尿嘧啶+顺铂+丝裂霉素”化疗后病灶变小；11例行“氟尿嘧啶联合奥沙利铂或者紫杉醇”中10例血清AFP下降，3例行“多西他滨+氟尿嘧啶+顺铂+亚叶酸钙”后病情稳定；103例未给出具体化疗方案。97例行姑息手术治疗。对437例患者进行随访，随访时长1～96个月，171例生存，225例死亡，41例失访。

表1 免疫组化结果

2.6 有具体随访时间的生存患者临床病理特征与预后之间关系

为研究性别、年龄、血清APF水平、AFP蛋白、淋巴结转移、肝转移、肿瘤分化程度、根治术及术后化疗对胃肝样腺癌患者无病生存时间关系，对随访中生存的117例中进行临床病理特征与预后之间关系的分析(表2)。>60岁HAS患者预后显著低于≤60岁患者，差异有统计学意义；性别或AFP蛋白表达水平与术后复发时间比较差异无统计学意义。血清AFP高的患者比血清AFP低患者预后差；有肝转移或者淋巴结转移的患者术后容易复发；分化程度及T分期对患者预后相关性无明显差异；根治术患者术后复发时间比姑息治疗患者长，术后化疗预后显著高于术后未化疗患者。

表2 有具体随访时间的117例生存患者临床病理特征与预后之间关系

续表2 有具体随访时间的117例生存患者临床病理特征与预后之间关系

使用Kaplan-Meier方法进行生存分析结果显示，生存时间与肝转移及术后化疗存在显著相关性(图1)。使用COX风险比例回归模型分析显示性别、肝转移及术后化疗是影响HAS预后的独立危险因素(表3)。

图1 肝转移(A)及术后化疗(B)生存曲线图

表3 COX多因素回归分析表

3、讨论

HAS是胃癌的一种罕见类型，发病率极低，仅占胃腺癌的0.17%～1.00%[4]。本次回顾性分析表明HAS好发于男性患者，发病年龄为40～83(59.8±7.8)岁，男女比例为3.67∶1,>60岁HAS患者术后复发显著高于≤60岁HAS患者(P=0.038),与之前文献报道结果相符[1,5]。HAS临床症状及体征与普通胃癌大致相同，大部分HAS患者以上腹部隐痛不适、腹胀、乏力、呕血及黑便、消瘦等常见的消化道症状就诊，少数因体检发现血AFP升高及腹部包块就诊[6],但是在临床生物学行为中，HAS更易侵犯脉管、神经及淋巴结，更早出现肝脏及其他器官转移，预后更差[7]。

HAS起源于胃黏膜特殊类型的腺癌[8]。病理是诊断HAS的金标准，胃癌组织有腺癌分化区和肝癌分化区，两者组织细胞在交界处相互移行[9]。本次回顾性分析示107例患者术前行胃镜检查，有95例病理初步报告为普通胃腺癌，这可能与HAS中肝细胞癌分化区在组织深层，而胃镜取材浅而局限有关。α1-AAT蛋白中serpina1基因突变引起肝细胞中AAT滞留在肝细胞内质网中，导致蛋白毒性肝损伤，引起一系列肝细胞疾病[10,11]。本次回顾性分析HAS患者中α1-AAT及α1-AAG蛋白阳性率超过90%,AFP蛋白阳性率为74.0%,因此AFP、α1-AAT、α1-AAG联合检测可能为HAS临床诊断提供参考依据。血清AFP升高，其升高程度与病情严重程度呈正相关[6,12,13]。此研究中76例患者切除病灶后1周复查血清AFP较前明显下降，其中有1例4周后降至正常，16例HAS患者血清AFP仍然高于正常，后期检测血清AFP再次升高，提示肿瘤肝转移。本研究中对117例生存患者的临床资料进行分析显示，血清AFP升高提示HAS患者预后不佳(χ2=5.136 P=0.023)。因此血清AFP水平可作为HAS患者预后指标。

HAS恶性程度极高，淋巴转移及肝转移迅速，大部分患者就诊已经属于中晚期。本次回顾性研究中483例中有396例(82.0%)发生淋巴结转移，而且有淋巴结及肝转移的患者术后复发率显著高于无淋巴结转移/肝转移患者，差异有统计学意义(均P<0.01)。从图1A的Kaplan-Meier生存分析显示无肝转移患者1年累计生存率>50%,而有肝转移患者1年累计生存率不到50%(P<0.05)。目前认为HAS易发生淋巴转移的机制可能是HAS肝样区产生大量的AFP,能过调控干细胞多种信号通路，降低细胞分化，促进肿瘤细胞浸润与侵袭[4,6],腺癌区可以分泌α1-AAT、α1-ACT、AAG等蛋白酶抑制剂，不仅抑制正常淋巴细胞与植物凝聚素反应，还破坏由淋巴细胞产生的某些抗肿瘤的活性物质，使HAS极易发生淋巴转移及肝转移[14]。当HAS发生肝转移时，其转移性肿瘤与原发肝癌在组织形态学上难以区分。但可以从下面几个方面鉴别：①原发性肝癌一般伴有病毒性肝炎或者肝硬化病史，肝癌多为单发，但是HAS肝转移常为多发结节；②组织学上：HCC一般无管状及乳头状腺癌分化；③Ki67一般在原发性肝癌中阴性，但是在HAS中阳性；④影像学上一般肝癌成快进快出表现，但是在HAS中是逐渐强化。

HAS以胃癌根治术+术后化疗为主综合治疗。尽管已经有淋巴结转移及肝转移的患者仍然有手术的价值。此研究中483例有379例患者行胃癌根治术，其中188例HAS患者进行术后化疗。对有具体随访时间的117例HAS患者的临床资料与预后关系进行统计学分析显示：根治术后患者复发率明显低于姑息治疗患者，差异有统计学意义(P=0.028<0.05)。术后化疗可以显著延长患者生存期，如图1B所示：通过Kaplan-Meier累计生存分析示：术后化疗患者1年的累计生存率为50%,姑息治疗患者的1年累计生存率为零。所以对于HAS患者可以适当放宽手术条件，手术过程中应该积极切除原发病灶、邻近转移病灶及周围淋巴结清扫[15,16]。目前指南并未给出HAS患者明确化疗方案，但笔者发现以“氟尿嘧啶+顺铂+丝裂霉素/多西他滨”化疗效果最佳，以期为HAS化疗提供参考依据，但是样本量小，需要大量样本量来验证。

总之，HAS是恶性度极高的一类特殊型胃腺癌，早期诊断率低，预后极差，临床对HAS认识不足，本研究意义是通过分析HAS临床特点，实验室检查及治疗方案和预后来为该病早期诊断提供参考依据。但本次研究有一定局限性，临床资料不完整，纳入亚组分析病例不同，患者接受治疗方案不同均可影响统计结果。

参考文献:

[12]卢思言,曹刚,苗重昌.介入治疗胃肝样腺癌伴肝及肺转移1例[J].中国介入影像与治疗学,2020,17(4):255-255.

[15]王闫飞,赖玉梅,寇芙蓉,等.30例胃肝样腺癌患者临床病理特点及预后分析[J].中国肿瘤临床,2018,45(7):355-361.

[16]姚明军,杨晓慧,刘德忠.胃肝样腺癌的研究进展[J].中华肿瘤防治杂志,2020,27(23):1940-1944.

基金资助:湖北省卫生健康科研基金(WJ2021M046);湖北医药学院自由探索基金项目(FDFR201904);太和医院重大精准医学研究项目(2016JD02);

文章来源:刘芳菲,刘晓波,童强.483例胃肝样腺癌患者的临床特征及分析[J].临床消化病杂志,2023,35(06):477-482.