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子宫透明细胞癌研究现状

2021-07-09 551 上传者：管理员

摘要：子宫内膜透明细胞癌（endometrialclearcellcarcinoma,ECCC）具体发病的分子机制不明。依据癌症基因组图谱（TheCancerGenomeAtlas,TCGA）子宫内膜癌分子分型检测流程结果显示,ECCC中TP53突变率远低于浆液性癌,微卫星不稳定性和POLE基因突变的检出率罕见。p53蛋白异常表达可能作为ECCC临床管理和预后评估的重要参考指标,而POLE突变和MSI状态可能为具有透明细胞特征或透明细胞癌成分的混合性子宫内膜癌提供克隆性起源、分化方向和治疗预测的分子依据。

关键词：
TCGA分子分型
子宫内膜透明细胞癌
肿瘤细胞
预后
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子宫内膜透明细胞癌（endometrialclearcellcarcinoma,ECCC）与卵巢透明细胞癌的组织学和免疫组化特征相似，是一种少见但并不罕见的子宫内膜癌亚型，在所有子宫内膜癌中占比不足3%[1]。患者多为绝经后女性，发病与肥胖、糖尿病、高雌激素血症、子宫内膜增生等代谢或内分泌紊乱相关性不大。

ECCC与子宫内膜样癌及浆液性癌形态学具有一定的重叠，表现为子宫内膜混合性癌的成分之一，单纯组织学评估重复性差[2]。ECCC的临床生物学行为具有侵袭性，复发风险较高，传统上被归为Ⅱ型子宫内膜癌。2013年，癌症基因组图谱（TheCancerGenomeAtlas,TCGA）综合基因组学和蛋白质组学等多种分子解析技术平台，将子宫内膜癌划分为四个分子亚型[3]，但用于TCGA分子分型的子宫内膜癌数据库中并未纳入ECCC病例。本文将通过复习文献，结合传统的二元分型及病理组织学分类特征，探究将ECCC纳入TCGA子宫内膜癌分子分型的可能性。

一、ECCC的常规形态学及免疫组化特征

在经典病理学中，ECCC主要依据的是组织形态学特征，被定义为：肿瘤细胞呈多角型或鞋钉样，细胞质透明或嗜酸，排列成乳头状、管囊状或实性结构[1]。实性结构区域大多由透明细胞混合嗜酸性细胞组成，而乳头状、管囊状结构区域主要由鞋钉样细胞组成，其间可见散在透明细胞和嗜酸性细胞。细胞质透亮是由于其中存在大量糖原，当癌细胞排出糖原后，细胞核裸露，显示为鞋钉样细胞[4]。ECCC常以两种或两种以上的结构混合存在,也可以某单一形态出现。

并非所有的ECCC都有透明细胞，也并非所有具有透明细胞的癌都是ECCC。鉴于生长模式的多样性和细胞质分化的不确定性，ECCC在病理医师之间的诊断一致性和重复性较低，甚至有研究显示低于50%[5]。因此推测，ECCC的实际发病率可能更低，即便是关于ECCC的小样本病例研究，也可能包括一些具有透明细胞或透明细胞特征的非透明细胞癌的子宫内膜癌，因为内模样癌和浆液性癌都可能存在明显的透明细胞分化[5]。在常规临床工作中，建议结合免疫组化指标协助诊断，鉴别要点见表1。

表1ECCC常规形态和组化鉴别诊断要点

二、遗传学特征和分子分型

TCGA子宫内膜癌分子分型包括：（1）超突变/POLE突变亚型：以编码DNA聚合酶ε的POLE基因外切酶域的突变和极高的基因组突变率为特征；（2）高突变/MSI亚型：突变率高，具有微卫星不稳定特征，拷贝数变化不明显；（3）低拷贝数/内膜样亚型：微卫星稳定（microsatellitestability,MMS），突变频率和拷贝数变异均较低；（4）高拷贝/浆样亚型：具有高频TP53突变，较高的拷贝数变异和较低的基因组突变频率。

在TCGA公布子宫内膜癌分子分型之后，多个研究组相继使用免疫组化标记物及基因突变检测等更简便实用的替代方法较好地模拟了TCGA分子分型模型[6,7]：用免疫组化检测四种错配修复蛋白（包括MLH1、PMS2、MSH2和MSH6）的表达，推测微卫星稳定性状态以筛选高突变/MSI亚型；用Sanger测序检测POLE基因外切核酸酶结构域所在的第9～14号外显子突变以筛选超突变/POLE突变亚型；用p53免疫组化作为TP53基因突变分析的替代方法，以筛选高拷贝/浆液样亚型；不具备POLE基因突变和错配修复蛋白及p53表达异常的病例，均归入低拷贝/内膜样亚型。参照TGCA子宫内膜癌的分型方法，Brooks等[2]和McAlpine等[8]对2013年之后四种分子亚型子宫内膜癌的常见突变基因进行了综述，其中POLE突变亚型最常见突变的基因分别是POLE(100%）、MDM(100%）、CSMD1(100%）、FAT4(100%）和PTEN(94%和100%);MSI亚型的常见突变基因是PTEN(88%）、PIK3CA(54%）、PIK3R1(42%和40%）、KARS(38%）、RPL22(37%）和ARID1A(37%）；低拷贝亚型的常见突变基因是PTEN(77%）、PIK3CA(53%）、CTNNB1(52%）、ARID1A(42%）和PIK3R1(33%）；高拷贝亚型的常见突变基因是TP53(92%）、PIK3CA(47%）、FBXW7(22%）和PPP2R1A(22%),PTEN(10%）。

值得注意的是，TCGA分子分型的373例子宫内膜癌中没有包括ECCCs，主要是浆液性癌和子宫内膜样癌。鉴于此,多个研究组相继利用免疫标志物及靶向基因测序对ECCCs的分子分型的进行了探讨[9,10,11,12,13,14]。由于队列病例数目较少、确诊（单纯形态或形态结合免疫组化）和研判标准各不相同，数据间差异较大。此外，目前尚不清楚，单纯的ECCC与混合癌中的ECCC在发病机制和基因组特征上是否存在差异。但总体上讲，ECCC显示出了与TCGA子宫内膜癌四个分型不同的分子特征。

ECCC中PPP2R1A(21.9%)和FBXW7(13.2%)突变率较高，与TCGA内膜癌分子分型中的高拷贝浆样亚型相似，但TP53突变率平均仅为43.3%(84/194)，介于高拷贝亚型和其他三种亚型之间。此外，ECCC中常见的突变基因还包括PIK3CA(21.1%)、PIK3R1(14.3%)、KRAS(5.1%)和PTEN(4.2%)，但其突变率均低于低拷贝亚型。

目前数据显示，p53蛋白表达异常的ECCC患者，临床分期更晚、腹膜播散比例更高、核分裂象更多、预后更差。但需要特别强调的是，由于一些剪接位点突变或截断突变可翻译为无功能的p53蛋白，产生正常的野生型染色模式，却无正常的蛋白功能；而部分细胞核和细胞质同时着色的病例可能是由于TP53基因突变破坏了p53蛋白核定位域所致。因此，使用免疫组化染色显示p53蛋白异常表达（34%～40%）来筛选TP53基因突变（46%～59%）可能会导致一定比例的漏诊[9,11]。

ECCC中POLE基因的突变率远低于内模样癌，已有的研究结果分别为：16.2%(6/37)、6.2%(2/32)、7.1%(1/14)、1.6%(1/63)、和0%(0/16)9,11-14]。由于各组的检测位点（检测9～14号外显子或是仅检测9、13和14号外显子）不同，上述结果有待于二代测序进一步验证。此外，检出的多非高频突变位点，这些未知意义的非热点POLE外切酶域突变的临床意义，需要尽快建立关于POLE突变分类的共享数据库来进一步分析[9]。

ECCC中MSI的比例同样远低于子宫内膜样癌。研究显示，MMR蛋白表达缺失率分别为0%(0/37)、0%(0/14)和11.3%(7/62)[9,13,14],MSI检出率仅为14.3%(4/28)，其中1例由MLH1的启动子甲基化所致[11]。但在混合性EEC中，MMR蛋白缺陷率却可高达66%(27/41)，且染色模式在内膜样癌和透明细胞癌成分中相同，提示二者可能来自于同一克隆[15]。

近期，Kim等[10]研究52例ECCCs，发现四种分子亚型均有分布，其中p53野生/低拷贝(CNL)亚型最常见为54%(28/52)，其次是为p53突变/高拷贝(CNH)亚型34.6%(19/52)，高突变/MSI亚型9.6%(5/52例)，超突变/POLE突变亚型1.9%(1/52)，这一结果与Travaglino等[16]总结的5项荟萃研究，包括162例ECCCs的结果基本相似，42.5%为CNH亚型，40.9%为CNL亚型，9.8%为MSI亚型，3.8%为POLE突变型。

更重要的是，Kim等[10]通过Kaplan-Meier生存分析显示，ECCCs分子亚型与无进展生存相关，p53突变型预后较差，其次是CNL亚型，而POLE突变和MSI亚型预后较好。通过分子分型该肿瘤可分为两种不同预后的生物实体。这种分子区别有助于指导治疗管理，这样就可以避免过度治疗POLE突变和MSI亚型，并更积极地治疗p53突变和CNL亚型。然而，“预后良好”ECCCs所占比例比较少，因此，大多数ECCCs仍然是“预后不良”的实体，如果想改善ECCC的预后，需要更多地了解这个实体[17]。

此外，全外显子组测序发现，9.5%(6/63)的ECCC病例中具有TATA盒结合蛋白相关因子1(TATAbox-bindingproteinrelatedfactor1,TAF1）的重现性突变[14]。另有研究显示，L1CAM阳性ECCC淋巴转移率(75%,6/8)高于L1CAM阴性病例(24%,7/29)[18]。Kim等[10]的研究中也发现，L1CAM在P53突变型和低拷贝亚型的ECCCs中高表达，提示L1CAM状态可能是ECCC一个预后不良的因素。

三、临床治疗

对于早期疾病，手术仍然是首选治疗，术后结合病理学参数（浸润深度、脉管癌栓或转移情况）进行放疗和（或）化疗。晚期疾病目前尚不可治愈，化疗仍是大多数患者的主要治疗手段。

随着大量文献报道对分子分型的验证，显示子宫内膜癌分子分型具有很强的预后信息，以及它在临床诊断和决策中指导辅助治疗方面的巨大潜力，多项基础及临床药物实验均提示ECCCs四种分子亚型都可能出现，并且在患者预后方面也显示了类似四种亚型的预后特点，例如p53突变型预后差，POLE突变型预后相对较好[19]。新的方法包括抗血管生成的治疗组合PARP抑制剂的使用[2]。一项包含14例ECCC的小规模研究发现，21%的ECCC病例具有端粒酶逆转录酶启动子突变，对端粒和端粒酶生物学的全面了解将有助于评估端粒酶作为个性化治疗策略的价值[20]。也有研究显示PPP2R1A突变是预后差的指标之一，可能成为治疗靶点[21]。

四、结论

迄今为止，典型的组织形态学结合组化指标是常规临床实践中诊断ECCC的金标准。但分子分型结果提示，ECCC并非对应于任何单一TCGA分子亚型，也不应该简单归入Ⅱ型子宫内膜癌。

从鉴别诊断的角度来说，在单纯的ECCC中，POLE突变及MMR缺陷相当少见，p53蛋白表达方式和核分裂指数及分子分型可能有助于提示预后和指导临床分层管理和治疗。而某些形态特征不明确、具有POLE突变和（或）MMR缺陷的ECCC病例，依据TCGA分子分型策略指标将其归入内膜样癌组织类型的可行性尚不确定。

后期将对单纯透明细胞癌和含有透明细胞或透明细胞癌成分的混合性内膜癌进行研究，对这些内膜癌区分形态，并观察不同形态HNF-1β、NapsinA等相关标志物的表达，同时也将这部分内膜癌纳入TCGA子宫内膜癌分子分型流程，通过POLE基因突变、MMR和p53蛋白组化染色等分流指标进行分子分型，进一步依据其分子特征确定克隆性起源、分化方向及预后趋势，为患者预后评估和个性化治疗提供依据。

文章来源：高丽芳,刘岩,刘从容.子宫透明细胞癌研究现状[J].中国妇产科临床杂志,2021,22(04):446-448.