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双期透明样沙粒体性肾细胞癌1例报告并文献分析

2023-07-11 39 上传者：管理员

摘要：肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)独特的形态学特征与特定的基因改变相关。双期透明样沙粒体性肾细胞癌(biphasic hyalinizing psammomatous renal cell carcinoma, BHPRCC)是一种新近描述的尚未分类的肾细胞癌，由ARGANI等人([1]第一次报道，与TFEB无关但具有类似于TFEB基因融合或t(6;11)型肾细胞癌的双相结构，

关键词：
ARGANI
BHPRCC
双期透明样沙粒体性肾细胞癌
神经纤维蛋白2
肾细胞癌
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肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)独特的形态学特征与特定的基因改变相关。双期透明样沙粒体性肾细胞癌(biphasic hyalinizing psammomatous renal cell carcinoma, BHPRCC)是一种新近描述的尚未分类的肾细胞癌，由ARGANI等人[1]第一次报道，与TFEB无关但具有类似于TFEB基因融合或t(6;11)型肾细胞癌的双相结构，较大的外周细胞和较小的细胞聚集在具有沙粒小体的基底膜样物质周围。神经纤维蛋白2(neurofibromin 2,NF2)基因的改变出现在所有的病例中，并被推测为肿瘤发生的原始因素。我们提出一个BHPRCC的病例报告，在此之前，没有相关的中文报道。

1、病例资料

患者，男，66岁，因发现右肾病变6年伴右侧腰痛2年入院。超声提示右肾下极一稍低回声实性结构(图1A),大小约1.6 cm×1.3 cm,向包膜外突起，与周围组织分界清楚，其内未见明显血流信号。磁共振扫描提示右肾下极病变(图1B),大小约1.5 cm,增强扫描见边缘轻度强化。后行右肾部分切除术，术后随访一年余未见肿瘤复发。经病理诊断为BHPRCC。

切开肿瘤内部灰黄、质韧，具有类似于TFEB基因融合相关的t(6;11)肾细胞癌的特征性双相模式，具有沙砾体，有分支管状结构，类似黏液管状和梭形细胞癌(图2A)。免疫组织化学染色结果：P504S、VIM、SDHB、CKH、CD15、PAX8(图2B)、EMA、CAM5.2、INI-1、CKL(图2C)阳性，Villin和Pax-2部分阳性，E-Cadherin和CK19局灶阳性，PD-L1(CPS20)、CD10、CK7、CKH、Pax-2、p63、CK20、p40、GATA3、CD56、Syn、CgA、TTF-1、NapsinA、SP-B、CD117、MOC-31、RCC、CAIX、ksp-cadherin、CDX-2、MUC2、Mucin5Ac、MUC6、PSMA、WT-1、CK5、CK6、p63、CD57、ALK、OCT3、OCT4、TFEB为阴性，Ki-67指数为3%。

图1超声(A)和MRI(B)提示右肾下极占位(箭头)

2、讨论

RCC独特的形态学特征与特定的基因改变相关，如富马酸水合酶(FH)、琥珀酸脱氢酶(SDH)、结节性硬化症(TSC)、转录因子结合IGHM增强子3(TFE3)和转录因子EB(TFEB)均与肾肿瘤的形态相关[2]。BHPRCC由ARGANI[1]于2020年第一次报道，此后，只有极少数病例被报道[3,4,5,6]。LOBO等人[6]对来自单一机构的154例诊断为乳头状肾细胞癌的患者进行修正诊断，发现只有2例乳头状肾细胞癌(1.3%)表现为小细胞排列在基膜嗜酸性物质周围和第二群大细胞，以及丰富的小沙粒体性钙化，与BHPRCC的诊断相一致。他们描述的肿瘤的特征为固体和乳头状结构、局限性、硬化间质和散在的沙粒体性钙化。均具有类似于TFEB基因融合相关的t(6;11)肾细胞癌的双相结构。大的上皮细胞带有水泡状的染色质和发育良好的苍白的细胞质，小的细胞带有较深的染色质和最小的细胞质，小细胞聚集在透明样结节周围。猜测NF2突变可能是这种独特实体肿瘤的遗传驱动因素。免疫组化不具有特异性，肿瘤细胞通常对PAX8、CK7、HNF1-beta和EMA反应，EMA优先染色小细胞，但CK7主要染色大细胞；所有病例GATA3、组织蛋白酶K、melan A、抑制素、SF-1和WT1均为阴性。所报道的病例肿瘤的Ki-67指数普遍较低，与本文所报道的病例一致。

图2 HE和免疫组化结果(×20)

A:双期透明样沙粒体性肾细胞癌组织学表现；B:免疫组织化学染色显示PAX8阳性；C:免疫组织化学染色显示CKL阳性。

所有的病例均与NF2基因体细胞突变相关[1]。NF2位于22号染色体上，编码merlin蛋白，作为肿瘤抑制因子调控Hippo通路[7]。但在另外一项关于3个病例的研究中，免疫组化显示两个没有NF2基因突变的病例中出现了NF2表达缺失，他们猜测NF2在蛋白水平失去功能[5]。但NF2基因突变并非是BHPRCC所特有，在多种亚型的肾细胞癌中均发现NF2基因突变[8]。

需要与BHPRCC相鉴别诊断的主要是TFEB基因融合相关的t(6;11)易位性肾细胞癌，两者均表现为双相结构，黑素细胞标志物免疫反应性的缺失和TFEB重排的缺失有助于鉴别诊断，此外在t(6;11)易位性肾细胞癌中没有显示NF2基因突变。另外一个需要鉴别诊断的是乳头状肾细胞癌，两者在形态学及免疫组化存在重叠，但独特的双相结构可排除相关诊断[9,10]。但最近的一项研究对不同类型的肾细胞癌进行Merlin IHC检测，观察到Merlin在绝大部分BHPRCC中表达缺失，在其他类型的肾细胞癌中均有不同程度的表达，暗示了Merlin IHC是潜在NF2基因失活的可靠替代标志物，对鉴定BHPRCC具有诊断作用[11]。

目前的报道中显示BHPRCC或与NF相关具有BHPRCC特征的RCC一般具有侵袭性的生物学行为，但预后差距较大，所有研究涉及的样本量较少，缺乏高质量的预后证据。ARGANI等人[1]报道的病例中，缺乏长期随访的预后证据，但一例患者死于肺部转移，猜测与NF2相关的RCC一般具有侵袭行为。在另一项病例报告中，报道的病例术后59个月发生骨转移[11]。在一项研究[12]中报道了与BHPRCC具有相同特征的14例NF2突变性RCC,在该研究中，许多患者的病程具有侵袭性，但2例患者对免疫治疗表现出显著的反应。最初接受手术的8例患者中，3例在10至117个月后失去随访，这些患者末次就诊时均无复发，其余患者中，1例在术后27个月因肺部转移疾病存活，1例在术后72个月因骨转移疾病死亡，2例分别在术后156个月和82个月未见复发和转移，1例患者死于心肌梗死，术后8个月未见复发和转移。其余6例经活检诊断为转移性疾病的患者中，1例未接受随访，其余患者中，2例分别在诊断后17个月和肾切除术后30个月存活，2例在诊断后3个月和4个月死于转移性疾病，1例在原始诊断和免疫治疗后18个月死于腹膜后淋巴结转移。本文报告的病例病史较长，未见转移迹象，术后随访未见复发，但由于病例数较少，证据质量较低。

本文报告了一例BHPRCC,到目前为止，只有极少数病例被报道。具有类似于TFEB基因融合相关的t(6;11)肾细胞癌的双相结构，Merlin IHC反应的缺失可能是特异性的免疫组化特征，所有的病例都显示NF2基因突变或表达缺失，但具体发病机制尚不明确，研究显示该亚型RCC具有侵袭行为，但缺乏高质量的长期随访预后证据。

基金资助:国家自然科学基金地区项目(编号:81860453);云南省教育厅科学研究基金项目(编号:2022Y195);

文章来源:朱勇,夏成兴,欧译天等.双期透明样沙粒体性肾细胞癌1例报告并文献分析[J].现代肿瘤医学,2023,31(16):3091-3093.