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以眼部肿物为首发的鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤临床分析

2024-06-27 47 上传者：管理员

摘要：目的比较以眼部肿物为首发表现的鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type,ENKTCL），与其他部位首发的ENKTCL临床特征、疗效及预后的差异。方法回顾性分析2009年5月至2021年2月于首都医科大学附属北京同仁医院血液科收治的266例新诊断且未经治疗的ENKTCL患者的临床资料，结合随访调查，对两组患者的临床特征、治疗后缓解率及生存情况进行比较分析。结果 266例ENKTCL患者中，26例患者以眼部肿物为首发表现，其中眼睑肿胀为最常见的临床表现。与其他ENKTCL组相比，眼部ENKTCL组中Ⅲ/Ⅳ期患者所占比例更高（23.8%vs 42.3%,P=0.0394）,LDH升高患者的比例更高（27.1%vs 46.2%,P=0.0417）。预后方面，眼部ENKTCL组KPI评分≥3分的患者比例高于其他ENKTCL组（46.2%vs 21.3%,P=0.0046）；眼部ENKTCL组PINK评分为高危组的患者比例高于其他ENKTCL组（38.5%vs 19.2%,P=0.0219）。疗效方面，两组患者在治疗方案选择上差异无统计学意义；眼部ENKTCL组评效为疾病进展的患者比例高于其他ENKTCL患者组（46.2%vs 22.9%,P=0.0090）。生存方面，眼部ENKTCL组中死亡患者共有12(46.2%)例，其他ENKTCL组中有56(23.3%)例。两组患者3年及5年的PFS率差异无统计学意义，但眼部和其他ENKTCL组3年的OS率分别为69.2%和76.7%，以及5年的OS率分别为58.6%和72.2%，差异有统计学意义（P=0.0321）。结论以眼部肿物为首发临床表现的ENKTCL具有高肿瘤负荷、疾病进展快、对治疗的反应不佳及预后差等特点，及时进行影像学检查及组织活检对明确诊断尤为重要。

关键词：
临床特征
疗效
眼部起病
预后
鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤
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鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T⁃cell lymphoma,nasal type,ENKTCL）是起源于自然杀伤细胞或T细胞的一类非霍奇金淋巴瘤（non⁃Hodgkin′s lymphoma,NHL)[1]，在亚洲及拉丁美洲人群中相对常见，发病率占NHL的5%～15%[2,3]。ENKTCL的发生与EB病毒感染密切相关[4]，具有高度侵袭性，常伴有鼻腔部的骨质破坏，鼻咽部溃疡形成及明显的组织坏死等。在治疗上，局部放疗及放化疗联合可以明显提高早期患者的治愈率[5,6]。对于进展期患者，含有培门冬酶的化疗是目前的一线治疗方案，治疗有效率可达70%以上，患者5年生存率接近40%[7,8]。既往研究表明，60%～90%的ENKTCL起源于鼻腔、鼻咽、口咽及副鼻窦，可累及上呼吸道及消化系统，也有少数患者出现皮肤、肝脾及骨髓等远处部位累及[9,10]。并且与鼻部来源的病例相比，鼻外累及的患者通常表现为分期晚且预后差的特点[11]。目前对于以眼部肿物为首发表现的ENKTCL，相关报道相对较少，诊断困难，易误诊。本研究比较以眼部肿物为首发表现的ENKTCL与其他部位首发的ENKTCL在临床特征、治疗疗效及远期生存上的差异，以期为该类患者的治疗提供借鉴。

1、资料与方法

1.1研究对象

本研究回顾性分析了2009年5月至2021年2月于首都医科大学附属北京同仁医院血液科收治的266例新诊断且未经治疗的ENKTCL患者的临床资料。纳入标准：⑴根据病理检查诊断为ENKTCL患者；⑵生存预期超过3个月；⑶年龄≥18岁。排除标准：⑴合并活动性感染；⑵严重的心肺、肾脏或肝功能障碍；⑶不能耐受联合化疗。患者的病理诊断由病理科医师通过组织学及免疫组织化学检查确诊，诊断标准参照2016年世界卫生组织（World Health Organization,WHO）造血和淋巴系统肿瘤分类标准。该研究符合《赫尔辛基宣言》并经北京同仁医院伦理委员会批准实施（批件号：TREC2022⁃KY103）。

1.2治疗方案

Ⅰ/Ⅱ期ENKTCL患者接受了三明治夹心疗法，具体方案为2～3疗程化疗+放疗+2～3疗程化疗，其中放疗为鼻腔+副鼻窦+受累野的调强放疗，总剂量为50～55 Gy；Ⅲ/Ⅳ期患者主要采用化疗，联合/不联合自体造血干细胞移植的治疗方案[12]。一线化疗方案包括EPOCH⁃L（依托泊苷、长春新碱、表柔比星、环磷酰胺、地塞米松及培门冬酶）、PD⁃Gemox（吉西他滨、奥沙利铂、地塞米松及培门冬酶）和SVILE（异环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷、地塞米松及培门冬酶）[13,14]。

1.3资料收集及评估标准

主要收集的临床资料包括年龄、性别、临床分期、东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）体能评分、B症状、乳酸脱氢酶（lactate dehydro⁃genase,LDH）、骨髓涂片及活检结果、副鼻窦增强核磁、胸腹盆CT及全身PET/CT等影像学检查结果，治疗方案及疗效评价等。患者的临床分期采用AnnArbor分期，预后评估参考国际预后指数（international prognostic index,IPI）、韩国预后指数（Korea prognostic index,KPI）及自然杀伤细胞淋巴瘤预后指数（prognostic index of natural killer lymphoma,PINK）等评分标准。应用2007年Cheson淋巴瘤疗效评价修订标准[15]进行疗效评估。

1.4疗效评价及随访

应用副鼻窦增强核磁共振或CT，联合PET/CT检查对局部及全身病灶缓解情况进行评估。疗效评价的时间点包括2～3周期化疗后且在放疗前，以及所有治疗结束后6～8周，评价结果可分为完全缓解（complete remission,CR）、部分缓解（partial remission,PR）、疾病稳定（stable disease,SD）和疾病进展（progressive disease,PD）。

本研究随访截止时间为2021年8月，中位随访时间为48.9个月，随访方式包括住院治疗、门诊复查及电话随访。总生存期（overall survival,OS）定义为从确诊ENKTCL之日起到发生任何原因死亡或随访终点的时间。无进展生存期（progression⁃free survival,PFS）为确诊ENKTCL之日起至出现进展死亡或随访终止的时间。

1.5统计学方法

采用GraphPad Prism 9.5.1软件进行统计学分析。分类资料组间差异比较应用卡方检验。生存分析采用Kaplan⁃Meier法，组间比较采用Log⁃rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1临床特征

本研究共纳入266例ENKTCL患者，其中240(90.2%）例病变起源于鼻腔、副鼻窦、口咽等部位，26(9.8%）例以眼部肿物为首发表现。眼部ENKTCL组患者的中位发病年龄为46岁，其他ENKTCL组为52岁。根据Ann Arbor分期，眼部ENKTCL组Ⅲ/Ⅳ期患者为11例，其他ENKTCL组Ⅲ/Ⅳ期患者57例，差异有统计学意义（42.3%vs 23.8%,P=0.0394），提示眼部ENKTCL组中，进展期患者所占比例更高。与其他ENKTCL组相比，眼部ENKTCL组LDH升高患者的比例更高，差异有统计学意义（27.1%vs 46.2%,P=0.0417），反映了眼部ENKTCL组中，患者的肿瘤负荷相比其他部位ENKTCL患者更高。在两组预后评价方面，眼部ENKTCL组KPI评分≥3分的患者比例高于其他ENKTCL组（46.2%vs 21.3%,P=0.0046）；眼部ENKTCL组PINK评分为高危组的患者比例高于其他ENKTCL组（38.5%vs 19.2%,P=0.0219），说明在以眼部肿物为首发表现的ENKTCL患者中，高危患者居多。其它临床特征，包括性别、发病年龄、是否合并B症状、ECOG体能评分及IPI评分，在两组患者之间差异无统计学意义，见表1。在26例以眼部肿物为首发表现患者中，共有22(84.6%）例出现眼睑肿胀，为最常见的临床表现，其他症状包括眼球突出、眼睑溃疡、复视等，见表2。在影像学方面，眼部ENKTCL患者图像表现为眼部广泛累及的不规则软组织肿块影，见图1。

表1眼部及其他ENKTCL患者的临床特征[n(%)]

表2 26例以眼部肿物为首发表现的ENKTCL患者的临床症状

图1眼部ENKTCL患者的影像学表现

2.2疗效评价

266例ENKTCL患者均接受了一线化疗，方案为EPOCH⁃L、PD⁃Gemox或SVILE。在26例眼部ENKTCL患者中，接受3种化疗方案的患者分别为11(42.3%）例，12(46.2%）例和3(11.5%）例；240例其他ENKTCL患者中，接受3种化疗方案的患者分别为90(37.5%）例，101(42.1%）例，和49(20.4%）例，治疗方案的选择在两组患者间差异无统计学意义。终期评效在所有治疗结束后6～8周进行，获得PD的患者在眼部ENKTCL组中共12例，在其他ENKTCL组中共55例，眼部ENKTCL患者治疗后疾病进展的比例更高（46.2%vs22.9%,P=0.0090）。提示该类型的ENKTCL对治疗的反应更差，可能为ENKTCL的不良预后因素之一。眼部及其他ENKTCL患者的疗效评价见表3。

表3眼部其他ENKTCL患者的疗效评价

2.3远期生存

本研究中死亡患者共68例，64例因疾病进展死亡，2例为治疗相关导致的死亡，另外2例的死因与ENKTCL无关。其中，眼部ENKTCL组中死亡患者共有12例，其他ENKTCL组中有56例，组间差异有统计学意义（46.2%vs 23.3%,P=0.0113）。中位随访时间为48.9个月，眼部ENKTCL组和其他ENKTCL组患者3年的PFS率分别为71.1%和74.5%,5年的PFS率分别为53.7%和72.1%（图2A);3年的OS率分别为69.2%和76.7%,5年的OS率分别为58.6%和72.2%（图2B），两组患者的总生存差异有统计学意义（P=0.0321）。以上结果提示以眼部肿物起病的ENKTCL预后更差。

图2眼部及其他ENKTCL患者的PFS(A）及OS(B）生存曲线

3、讨论

以眼部肿物为首发表现的淋巴瘤，最常见的病理类型为黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤（mucosa⁃associated lymphoid tissue,MALT),ENKTCL相对少见。GOTO等[16]分析了1 000例日本的原发眼部肿瘤的病理类型，发现在281例恶性肿瘤中淋巴瘤占比最高，为196(70%）例，其中67%为MALT，而ENKTCL仅有1例。另一项关于68例韩国眼附属器淋巴瘤病理类型的研究也显示，在61(89.7%）例MALT患者中，仅有2(2.9%）例病理结果为ENKTCL[17]。由于ENKTCL具有生长快、侵袭性高，常伴有溃疡形成及骨质破坏等特点，临床上常表现为病程进展迅速，累及眼部的患者短期内出现明显的眼睑肿胀、溃疡、睑结膜水肿、眼球突出，以及由于肿瘤压迫视神经导致的视野缺损及视力下降等[18]。在本研究中，眼部ENKTCL患者主要表现为眼睑肿胀、眼球突出及复视等，与既往研究中的报道一致。在鉴别诊断方面，由于眼部ENKTCL少见，导致对于该病的诊断有一定难度，容易误诊。MALT淋巴瘤是来源于黏膜相关淋巴组织的低级别B细胞NHL，眼眶及泪道受累常表现为眶周水肿、眼球突出或肿物形成，结膜受累患者可见“鲑鱼样”隆起性病变，而溃疡性病变及视力下降少见，且病程较ENKTCL明显偏惰性[19]。其他眼部出现的类似ENKTCL表现的炎性病变，如急性蜂窝组织炎症，除了眼眶局部的表现外，还可同时合并发热、白细胞升高等全身炎症表现；或眼眶炎性假瘤，临床表现上有时难以与EN⁃KTCL鉴别[20]。对于病变进展快，抗生素或糖皮质激素治疗效果不佳的眼眶部肿物，需尽快进行活检明确病理类型，警惕发生ENKTCL的可能。

眼部ENKTCL患者预后相对较差。一项8例眼眶或眼附属器ENKTCL患者的研究报道，7例患者在出现症状后的5周至17个月内死亡，仅有1例患者生存期超过5年[21]。在另一项关于7例原发眼部EN⁃KTCL的研究中，患者的平均生存时间仅为13.9个月[18]。本研究也发现了类似的结果，眼部ENKTCL患者死亡人数占比更高（46.2%vs 23.3%,P=0.0113），且3年和5年总生存率较其他ENKTCL患者明显降低（P=0.0321）。但在本研究中，该类患者的生存率整体高于既往研究结果，一方面可能是由于既往研究中纳入的患者确诊时间均在2000年左右，与当时对于ENKTCL认识不足、从确诊到开始治疗时间长有关；另一方面，培门冬酶纳入ENKTCL的治疗是改善患者预后的重要原因，在既往研究中，培门冬酶还未成为患者的标准治疗方案。关于眼部ENKTCL患者预后差的原因，可能与该类患者的肿瘤负荷相对较高，部分患者合并中枢累及相关。HU等[22]对比了56例眼部ENKTCL和222例其他ENKTCL的临床特征，发现眼部ENKTCL患者更有可能进展为Ⅲ期。该研究中，Ⅲ/Ⅳ期眼部ENKTCL患者占57.1%，其他ENKTCL占32.9%，与本研究结果类似。此外，本研究还发现，与其他部位的ENKTCL相比，眼部ENKTCL的LDH升高、KPI≥3分及PINK高危组的患者占比较高，均提示该类患者存在病变累及范围广、高肿瘤负荷等不良预后因素。另外，由于解剖结构临近及ENKTCL的高侵袭性，既往文献中已有关于眼部ENKTCL侵及中枢神经系统的报道[23]。在KIM等[24]近期提出的预测ENKTCL患者中枢神经系统复发的模型（central nervous system⁃prognostic index of natural killer model,CNS⁃PINK）中，结外受累≥2处及PINK评分中高危组为预测CNS复发的因素。本研究也观察到部分眼部ENKTCL患者合并中枢累及，此类患者预后极差，可能与患者病变累及范围广及PINK为高危组相关，符合以上预测模型。

目前没有针对眼部ENKTCL的治疗方案，所以总体治疗上，仍沿用对于ENKTCL的治疗方案。对于分期为Ⅰ/Ⅱ期鼻部来源的ENKTCL可明确使用化疗联合放疗作为一线治疗方案[25]，而对于Ⅰ/Ⅱ期的眼部ENKTCL，由于NK/T细胞淋巴瘤具有对放疗敏感的特点[26]，以及血眼屏障的存在，使得系统性化疗可能无法在眼内达到足够的药物治疗浓度，所以本研究仍主张以放化疗联合治疗为主，同时应注意放疗引起的相关局部副作用，包括眼睛红肿、分泌物增多及畏光流泪等，需要对症处理。对于Ⅲ/Ⅳ期的患者，尤其是合并中枢累及高危因素，或已经出现中枢累及的患者，须尽早应用包括大剂量甲氨蝶呤等的化疗方案，同时进行鞘内注射。本研究结果显示，眼部ENKTCL患者对传统治疗的反应较差，目前新型治疗策略，包括免疫检查点抑制剂、细胞表面靶向抗体、EB病毒靶向细胞毒性T淋巴细胞及信号通路抑制剂等在该类患者中的应用及疗效，将是未来研究关注的重点。

综上所述，以眼部肿物为首发表现的ENKTCL具有高肿瘤负荷、疾病进展快、对治疗反应不佳及预后差等特点。诊断上易与其他炎性病变及肿瘤混淆，及时进行影像学检查及组织活检尤为重要。治疗上建议以放化疗联合为主，靶向治疗等药物对于该类患者的疗效仍有待进一步论证。

参考文献:

[25]权小英,吴春芝,陈小艳,等.P-Gemox万案联合调强放疗治疗早期结外NK/T细胞淋巴瘤的临床疗效[J].中国癌症防治杂志,2020,12(1):75-80.

基金资助:国家自然科学基金项目(82170181;82370188);北京市自然科学基金项目(7222027);国家重点研发计划项目(2022YFF1502000);

文章来源:杨磊,曾立洁,陶建华,等.以眼部肿物为首发表现的鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤的临床分析[J].中国癌症防治杂志,2024,16(03):321-326.