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米非司酮在围绝经期排卵障碍性异常子宫出血治疗中的研究进展

2023-11-11 31 上传者：管理员

摘要：正常月经是子宫内膜增殖、向分泌期转化、脱落、修复止血及再生的循环过程[1],其中任何一个环节异常均会导致异常子宫出血(AUB),其中排卵障碍性异常子宫出血(AUB-O)是AUB中最常见的原因，表现为无排卵、稀发排卵及黄体功能不全[2]。围绝经期月经异常，多为卵巢功能下降导致的无排卵性AUB-O。围绝经期女性大多无生育要求，治疗原则为止血、改善贫血，预防子宫内膜病变，减少复发[3]。

关键词：
临床应用
作用机制
围绝经期
安全性
排卵障碍性异常子宫出血
米非司酮
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正常月经是子宫内膜增殖、向分泌期转化、脱落、修复止血及再生的循环过程[1],其中任何一个环节异常均会导致异常子宫出血(AUB),其中排卵障碍性异常子宫出血(AUB-O)是AUB中最常见的原因，表现为无排卵、稀发排卵及黄体功能不全[2]。围绝经期月经异常，多为卵巢功能下降导致的无排卵性AUB-O。围绝经期女性大多无生育要求，治疗原则为止血、改善贫血，预防子宫内膜病变，减少复发[3]。AUB-O治疗药物以性激素为主，但仍有少部分患者存在一些禁用或者慎用情况，对于顽固性出血更换性激素治疗易发生医源性出血。如继发贫血较严重，常需要输血，反复刮宫甚至切除子宫，给患者带来严重的身体、心理及经济的负担[4]。近年来研究表明米非司酮对ABU-O的治疗安全有效，特别是在围绝经期女性AUB-O的治疗中有明显的优势，为AUB-O的患者提供多一种药物选择。现将米非司酮及其治疗AUB-O的作用机制、临床疗效及安全性综述如下。

1、米非司酮的历史进展

米非司酮是20世纪80年代人们在寻找抗糖皮质激素过程中发现的一种合成的甾体化合物，1988年，观察到它显著的抗孕激素活性，2000年美国政府批准米非司酮与米索前列醇合用终止妊娠，2012年被批准用于治疗库欣综合征[5,6]。近年来随着研究的深入，米非司酮不仅用于避孕，还常用于治疗一些性激素依赖性疾病，如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌病、子宫内膜癌、卵巢癌及乳腺癌等[6,7]。在临床应用中，发现连续应用米非司酮可诱导闭经，并且维持血清雌激素、卵泡刺激素(FSH)及黄体生成素(LH)在卵泡早期水平，因此现也常被用于AUB-O的治疗。

2、米非司酮治疗AUB-O的作用机制

无排卵时，子宫内膜长期受雌激素影响，呈过度增殖的状态，当雌激素波动时即出现子宫内膜局部脱落形成异常子宫出血。米非司酮虽然不具有孕激素促进内膜转化的作用，但可作用于下丘脑、垂体、卵巢及子宫各水平，促进止血、减少月经量，甚至导致闭经，达到治疗目的。

2.1米非司酮对子宫的作用

①促进子宫内膜血管退化、萎缩：米非司酮可直接作用于子宫内膜血管的孕激素受体，使整个螺旋动脉萎缩，子宫内膜供血不足，抑制细胞生长；通过抑制β-成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子等细胞因子及其受体的表达，抑制血管生成[8,9]。②抗子宫内膜增殖：米非司酮抑制雌激素依赖性子宫内膜增殖和有丝分裂活性并降低子宫内膜厚度。这种效应可能是通过对孕激素受体的调节间接影响雌激素受体下游通路，以及增加雄激素受体表达产生抗雌激素作用[5,6,10]。米非司酮还可以通过阻滞子宫内膜上皮细胞及间质细胞G2-M间期的细胞周期，影响子宫内膜间质DNA的合成，抑制有丝分裂指数，干扰内膜的生长发育[10],以及通过抗氧化作用直接影响子宫内膜细胞生长[11]。③诱导子宫内膜细胞凋亡。米非司酮通过诱导促凋亡基因bax的过度表达和抑制凋亡基因bcl2的下调来促进子宫内膜上皮细胞凋亡[8,12]。通过抑制子宫内膜上皮细胞和间质细胞中周期蛋白依赖性激酶的表达引起细胞周期阻滞，并通过线粒体依赖性信号通路诱导细胞凋亡[8,13]。④米非司酮通过增加宫肌层细胞的兴奋性，在细胞间建立缝隙连接和钙离子的内流及增加对外源性前列腺素的敏感性，促进子宫收缩[14]。

2.2米非司酮对卵巢的作用

米非司酮对卵巢的作用取决于用药的时间，在卵泡期，米非司酮治疗可以通过影响凋亡相关蛋白的表达水平，中断卵泡的正常发育，阻止LH的激增，导致排卵延迟或抑制，在黄体期，可以溶解黄体降低孕激素，导致内膜脱落[5,6]。而连续口服米非司酮可抑制排卵，导致闭经，其作用为可逆性的，研究表明，2 mg/d米非司酮是抑制排卵的最低剂量，连续口服2 mg较5 mg米非司酮停药后更早恢复排卵，两组在停用米非司酮后15～29 d月经来潮[6,12]。

2.3米非司酮在下丘脑-垂体的作用

米非司酮能直接作用于垂体，与垂体中的PR结合，抑制垂体细胞FSH、LH的分泌，也能作用于下丘脑抑制促性腺激素释放激素的分泌而影响FSH、LH的分泌。米非司酮还可能通过直接降低下丘脑及垂体对雌激素正反馈效应的敏感性来抑制或延迟LH激增[5,6]。

3、米非司酮在AUB-O治疗中的临床研究

3.1米非司酮的连续用药

米非司酮有较强的止血及诱导闭经效果，因此临床研究多采取小剂量连续应用，此方案可以达到止血、诱导闭经，部分患者甚至直接进入绝经期。黄文华[15]的研究中发现米非司酮12.5 mg连续口服治疗围绝经期异常子宫出血3个月的60例患者中，服药期间的3个月，所有患者都出现闭经，20例进入绝经，停药后平均42 d恢复月经，其中有8例出现月经稀少，表明小剂量的米非司酮治疗围绝经期异常子宫出血是有效可行的。在一项Mate分析[16]中表明米非司酮连续口服治疗围绝经期异常子宫出血的疗效优于孕酮类药物，且高剂量(12.5 mg)的治疗效果显著高于低剂量(6.25 mg)。

3.2米非司酮的周期性用药

少量研究评估了周期性口服米非司酮在围绝经期异常子宫出血的疗效。在熊毓娟等[17]对围绝经期异常子宫出血患者从每次月经来潮第一天给予10 mg米非司酮治疗持续5 d, 75.86%的患者可维持正常的月经周期。在另一项临床研究[18]中纳入72例围绝经期异常子宫出血患者，比较了于早卵泡期周期性口服米非司酮10 mg/d共5 d以及月经后半周期服用醋酸甲羟孕酮15 mg/d共10 d,用药3个月中两组患者均可维持正常的月经周期，且米非司酮治疗疗效高于醋酸甲羟孕酮组，表明周期性应用米非司酮可恢复患者的月经周期。

3.3米非司酮的联合用药

米非司酮还可以与孕激素、左炔诺孕酮宫内缓释系统及COC联合使用，该方法可使治疗效果更显著，且降低不良反应。在康俊花[19]的研究中发现米非司酮联合炔诺酮治疗围绝经期出血治疗的整体有效率、各项性激素治疗优于炔诺酮单药组，在郦鑫[20]的研究中也肯定了米非司酮联合COC的治疗效果。在一项Meta分析[21]中表明在子宫腔内放置左炔诺孕酮释放宫内系统前或过程中予米非司酮口服治疗可减少经间期出血及点滴出血发生的概率。

3.4米非司酮用药剂量的选择

多数的研究表明米非司酮10 mg或12.5 mg可以更好达到治疗的效果，有较好的临床安全性。黄瑜等[22]对比了米非司酮10 mg和6.25 mg, 1次/d,连续口服治疗3个月，发现两组的雌二醇(E2)、FSH及LH均低于治疗前，10 mg组激素水平低于6.25 mg组，总有效率10 mg组高于6.25 mg组，两组不良反应无显著差异。在一项Meta分析[16]中也表明了米非司酮高剂量(12.5 mg/d)相对于低剂量(≤6.25 mg/d)治疗围绝经期异常子宫出血的效果更佳。虽然米非司酮应用于妇科疾病的研究较多，但目前缺乏大样本、设计严谨的临床对照研究，后续仍需要高质量的临床对照研究来验证。

4、米非司酮的安全性问题

4.1子宫内膜安全性

米非司酮具有抗孕激素活性，长期应用的内膜安全性一直是临床工作者关注的问题。2006年英国病理学者提出PAEC的概念[23],即择性孕激素受体调节剂使用后，子宫内膜会出现一种良性的、非生理性的及非增生性的组织学特异性改变，称为孕激素受体调节剂相关性的子宫内膜改变(PAEC),主要表现为扩张的囊性腺体，腺体不活跃，上皮细胞有丝分裂低、凋亡细胞增加。在停止治疗后月经恢复，这种内膜变化也随之消失，目前认为这种改变是良性且可逆的[1,6,24,25]。在一项PAEC子宫内膜的分子表达研究中未发现增殖标记物Mki67或其他与癌症相关分子标记物的变化，进一步证明在PAEC子宫内膜中未发现差异调节分子参与已知癌症信号通道[6,26]。在米非司酮连续使用治疗子宫肌瘤、子宫腺肌病等病例中尚未发现子宫内膜复杂性增生、不典型增生及癌变，也进一步验证了子宫内膜的这种改变是良性的[6,26]。

4.2肝功能异常

米非司酮口服后肠道吸收率为70%,在肝脏发生首过效应[6],大剂量米非司酮使用引起肝功能异常可能与活性代谢物导致复杂的肝胆转运系统紊乱，积累有害胆汁成分造成，也可能是由米非司酮与肝脏P450酶的复杂相互作用介导的[6,27,28]。国外报道了第1例连续服用大剂量米非司酮治疗库欣综合征，引起急性肝功能衰竭的病例，肝脏组织学显示明显的胆汁淤积和胆管增生，散在淋巴细胞浸润与药物诱导肝损伤一致，而无实质性肝细胞损伤[29]。在动物试验中发现，米非司酮可诱导肝肿大，与炎症和肝损伤无关[28,30],在人体治疗中尚未发现米非司酮造成肝肿大的报道。体内的皮质醇浓度比孕酮高出1 000多倍，因此米非司酮治疗妇科疾病的使用剂量远低于抗皮质醇的使用剂量，肝损伤发生率为3.4%～31.7%,呈可逆性，表现肝酶的轻-中度升高，停药、护肝后可恢复正常[6,31]。

4.3一般不良反应

米非司酮较常见的一般不良反应主要包括胃肠道反应，恶心(0%～7.14%)、呕吐(0%～4.29%)、潮热(0%～15.6%)、疲劳(0%～1.9%),其他少数还有皮疹(0%～2.78%)、乳房痛(2.78%～5.56%)等，一般症状轻微，停药后症状消失[6,32,33]。米非司酮使用期间出现闭经，但体内雌激素维持在早卵泡期水平，不会引起骨量丢失[6,34]。2020年Zhang等[35]报道了一例急性泛发性发疹性疱疹病(AGEP),在此以前未报道米非司酮引起的严重性皮疹。

5、总结与展望

在治疗围绝经期异常子宫出血时，一般的原则是止血、改善全身情况及调经或诱导闭经，防止子宫内膜病变。目前孕激素仍是主要治疗药物，诊刮可以快速止血，但后续仍需要药物长期管理。米非司酮是一种新型的孕激素受体调节剂，可以在子宫内膜水平及HPO轴各水平发挥作用，达到减少出血、止血，甚至闭经的效果，临床上可单独连续、周期性使用或与激素治疗合用等多种用法，疗效确切。米非司酮还具有价格低廉，临床易于获得，不良反应少，安全可靠，对于一些存在孕激素治疗禁忌证，或合并子宫肌瘤、子宫腺肌症等患者存在一定的优势。但是目前临床上尚缺乏高质量的临床研究，需要临床的进一步验证，长期或大剂量应用时仍需监测肝功能和子宫内膜及其他一些不良反应。

参考文献:

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基金资助:国家自然科学基金(82003469); 浙江省科技计划项目(2019C03026);

文章来源:林茜,褚克昙,周坚红.米非司酮在围绝经期排卵障碍性异常子宫出血治疗中的研究进展[J].中国妇幼保健,2023,38(22):4513-4516