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宫颈癌患者癌组织中IL-33的表达及其与预后的相关性

2023-11-15 65 上传者：管理员

摘要：目的探讨白介素-33(IL-33)在宫颈癌患者癌组织中的表达情况及其与临床病理特征、预后的联系。方法选取102例宫颈癌患者，于手术期间，采集所有患者的癌组织与癌旁正常组织标本，将其分别纳入癌组织组和癌旁组织组，以免疫组化法检测2组的IL-33表达水平，分析IL-33与宫颈癌患者的临床病理特征关系。随访3年，以Kaplan-Meier法分析IL-33表达与宫颈癌患者生存率的关系。结果癌组织组IL-33中度阳性[41.18%(42/102)]与强阳性占比[30.39%(31/102)]高于癌旁组织组(0.00%、0.00%),阴性[8.82%(9/102)]、弱阳性[19.61%(20/102)]占比低于癌旁组织组[60.78%(62/102)、39.22%(40/102)],有统计学差异(P<0.05)。IL-33表达与宫颈癌患者年龄、产次、肿瘤大小、组织学类型无关(P>0.05),与分化程度、肌层浸润深度、国际妇产科联盟(FIGO)分期、淋巴结转移有关(P<0.05)。Kaplan-Meier结果显示：IL-33高表达宫颈癌患者的3年生存率[39.72%(29/73)]低于低表达患者[62.07%(18/29)],有统计学差异(P<0.05)。结论宫颈癌患者癌组织中IL-33呈高表达水平，其表达与分化程度、肌层浸润深度、FIGO分期等联系紧密，且IL-33表达水平越高，患者3年生存率越低，其预后越差。

关键词：
宫颈癌
标本
生存率
癌组织
预后
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宫颈癌为妇科常见恶性肿瘤，临床发病率呈逐年升高趋势，且逐渐区域年轻化，严重威胁女性健康及生命安全[1,2]。由于宫颈癌发病早期无明显症状，部分患者可能出现阴道少量出血、阴道分泌物增多等表现，但缺乏特异性，不易被重视，致使多数患者经临床检查确诊时已处于病情中晚期，从而错失最佳手术治疗时机，增加临床治疗难度，从而造成不良预后[3,4]。高危型人类乳头瘤病毒(HPV)持续的感染是诱发宫颈癌的重要原因，然而仅仅有少数的患者会进展呈宫颈癌，单独的从HPV感染层面无法充分的解析宫颈癌的具体发病原理。因此，临床还需探寻更为快速有效的检查指标，以为早期诊断出宫颈癌提供更为全面的参考，并为临床制定科学规范的治疗措施提供指导，从而有效延长患者生存周期。白介素-33(IL-33)由内皮细胞分泌，是一种促炎因子，其参与多种恶性肿瘤如肺癌、结肠癌等发病过程[5,6]。但临床关于IL-33与宫颈癌发病机制的研究报道较为缺乏，还有待进一步研究。基于此，本研究以本院诊治的102例宫颈癌患者为研究对象，探究IL-33在宫颈癌患者癌组织内的表达及其与临床病理特征、预后的联系。信息如下。

1、材料与方法

1.1 一般资料

选取2016年2月至2019年2月本院收治的102例宫颈癌患者作为研究对象，研究经医院医学伦理委员会批准。纳入标准：全部患者均经病理检查证实为宫颈癌；患者的病历有关资料齐全；患者纳入遵照自愿原则，签署知情同意书；入院后均在本院行手术治疗；国际妇产科联盟(FIGO)分期为Ⅰ～Ⅱa期。排除标准：存在其他恶性肿瘤者；合并凝血功能异常者；存在神经疾患者；存有精神、意识障碍，或难以进行正常交流者；存有宫颈癌远处转移者；合并酒精、药物依赖史者；存在严重的肝肾功能不全者；存有自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮等；合并严重的脑器质性疾病者。所有患者年龄42～71岁，平均年龄(60.59±4.48)岁；体重指数18.6～27.1 kg/m2,平均体重指数(23.39±1.76)kg/m2;淋巴结转移：61例发生转移，41例未发生转移；FIGO分期：50例Ⅰ期，52例Ⅱa期；肌层浸润深度：61例≥1/2,41例<1/2;分化程度：48例低分化，54例中高分化；组织学类型：64例鳞癌，38例腺癌。

1.2 方法

标本采集：在行手术治疗时切取所有患者的癌组织与癌旁正常组织(距离癌病变区域≥3 cm)标本，将其分别纳入癌组织组和癌旁组织组，以免疫组化法测定IL-33表达。检测方法：取本院的石蜡包埋切片，制备成4 μm切片，施行脱蜡与水化；运用柠檬酸钠缓冲液施以抗原修复，滴加3%过氧化氢，于室温环境之下进行15 min的孵育，之后以磷酸缓冲盐溶液(PBS)冲洗3次；然后以10%山羊血清在室温条件之下封存30 min, 滴加一抗过后于4 ℃环境下过夜，次日以PBS洗涤3次，滴加二抗后在室温条件下孵育30 min; 然后采用苏木精施行染色，脱水并封片。以已知阴性反应片当成阳性对照，用PBS当做一抗用于阴性对照。判定标准：染色强度：0分：无色；1分：浅黄色；2分：棕黄色；3分：棕褐色。阳性细胞数得分：随机取10个具有代表性的视野计算阳性表达率，阳性表达率=阳性细胞数/肿瘤细胞总数×100%;0分：阳性表达率为5%;1分：>5%～25%;2分：>25%～50%;3分：>50%～75%;4分：>75%。两者得分相乘为总分：阴性：0～1分；2～3分：弱阳性；4～5分：中度阳性；≥6分：强阳性。本次研究将阴性与弱阳性计做低表达，将中度阳性与强阳性计做高表达。所有检测操作均严格依据试剂盒操作说明书严格规范进行，以此确保检测结果的可信度。

1.3 观察指标

(1)癌组织组及癌旁组织组IL-33表达水平对比：主要包括阴性、弱阳性、中度阳性以及强阳性占比。(2)分析IL-33表达水平与宫颈癌临床病理特征关系。(3)分析IL-33表达水平与宫颈癌患者生存率的关系：以Kaplan-Meier法分析。

1.4 统计学分析

选用SPSS 20.0分析数据，计数资料“n(%)”表达，以χ2检验；计量资料“x¯±s

”表达，以t检验；以Kaplan-Meier法分析IL-33表达与宫颈癌患者生存率的关系；以P<0.05为有统计学差异。

2、结果

2.1 2组IL-33表达对比

癌组织组IL-33中度阳性与强阳性占比高于癌旁组织组，阴性、弱阳性占比低于癌旁组织组，有统计学差异(P<0.05)。见表1。

表1 2组IL-33表达对比(例，%)

2.2 IL-33与宫颈癌临床病理特征的关系

IL-33与年龄、产次、肿瘤大小、组织学类型无关，无统计学差异(P>0.05);IL-33与分化程度、肌层浸润深度、FIGO分期、淋巴结转移有关，有统计学差异(P<0.05)。见表2。

表2 IL-33与宫颈癌临床病理特征关系(例，%)

2.3 IL-33表达与宫颈癌患者生存率的关系

Kaplan-Meier结果显示：IL-33高表达宫颈癌患者的3年生存率[39.72%(29/73)]低于低表达患者[62.07%(18/29)],有统计学差异(χ2=4.170,P=0.041)。见图1。

图1 IL-33表达与宫颈癌患者生存率关系的Kaplan-Meier图

3、讨论

3.1 宫颈癌的概念与常规检查的不足

宫颈癌在临床具有较高的患病率，宫颈癌早期若能及时发现病变，可行根治手术治疗，术后再配合其他疗法，能够最大程度避免癌细胞扩散，提高患者生存率，部分患者甚至能够达到治愈状态[7,8]。尽管宫颈细胞学筛查在宫颈癌早期诊断中存在一定临床意义，有助于及时发现异常细胞，提高宫颈癌早期检出率。但临床长期应用发现，该检查方法存在一定假阴性率，漏诊事件常有发生[9,10]。因此，更快速有效的检测手段成为临床研究重点。

3.2 IL-33表达诊断宫颈癌的效能以及其与宫颈癌患者临床病理特征的联系

近些年，伴随临床对于分子标志物研究的持续深入，愈来愈多的宫颈癌分子标志物被发现，而IL-33为其中之一。IL-33为炎性介质，与较多生殖系统肿瘤的发病原理联系紧密。IL-33编码基因处在9号染色体短臂上，其本质属于一种促炎因子，在上皮细胞等多种细胞内表达[11,12]。IL-33通过其受体ST2参与丝裂原活化蛋白激酶、核转录因子-kB等多种信号通路的调控，而炎症又与肿瘤的发病联系紧密[13,14]。与肿瘤联系紧密的成纤维细胞会分泌IL-33,而IL-33会通过其受体ST2,对上皮间质转化施加诱导，进而加快肿瘤细胞生长，当IL-33/ST2基因沉默之后，将会阻碍此种情况的发生[15]。同时，IL-33会促使肿瘤细胞内血管内皮生长因子(VEGF)的表达与释放增加，VEGF会遭到M2型巨噬细胞的调控而参与肿瘤组织之中新生血管的产生。IL-33一方面会直接或间接加快肿瘤组织内的血管形成，另一方面还通过对免疫细胞进行作用，继而影响肿瘤的微环境，进而促进肿瘤的发生、发展。本研究结果显示，癌组织组IL-33中度阳性与强阳性占比高于癌旁组织组，阴性、弱阳性占比低于癌旁组织组，提示IL-33在宫颈癌患者的癌组织内呈高表达。本研究结果显示，IL-33与分化程度、肌层浸润深度、FIGO分期、淋巴结转移有关，表明IL-33参与肿瘤细胞的侵袭、浸润与转移等过程。其原因为肿瘤细胞分化程度愈低，则其恶性程度将会越高，而肌层浸润程度深、有淋巴结转移，则表示肿瘤细胞的侵袭功能较为强烈，极易出现远处转移。FIGO分期是综合各类因素对患者的预后施行评判，FIGO分期越高，则预后越差。

3.3 IL-33表达与宫颈癌患者生存率的联系

本研究Kaplan-Meier结果显示：IL-33高表达宫颈癌患者的3年生存率[39.72%(29/73)]低于低表达患者[62.07%(18/29)],提示IL-33表达水平越高，患者的生存率越低，预后越差。由此可见，IL-33与宫颈癌患者临床病理特征及预后密切相关，可作为早期评估患者预后的一种生物学标志物，临床需加强对IL-33的监测。但本次研究纳入样本量较少，可能会对本研究结果的精准度造成影响。因此，后续临床还需完善试验设计，扩大样本量纳入，进行更深层次的研究，旨在为临床提供更为科学、可靠的参考。

综上所述，宫颈癌患者的癌组织内的IL-33呈较高表达，其表达与分化程度、肌层浸润深度、FIGO分期等联系紧密，且其表达水平越高，则患者生存率越低，可作为临床早期筛查宫颈癌、预测患者预后的重要参考指标。

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