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腰围与扩张型心肌病的因果关系：双向两样本孟德尔随机化分析

2024-07-12 12 上传者：管理员

摘要：目的基于双向两样本孟德尔随机化(MR)分析方法探讨腰围与扩张型心肌病(DCM)的因果关系。方法 2023-12-20，从IEU OpenGWAS project网站获取腰围数据集和DCM数据集，其均为欧洲人群样本，其中腰围数据集的样本量为462 166例、单核苷酸多态性(SNP)数量为9 851 867个；DCM数据集的样本量为355 381例，SNP数量为19 080 278个。本研究以逆方差加权法(IVW)分析结果为主，以加权中位数法(WME)、MR-Egger回归、简单模型、加权模型分析结果为补充，以SNP为工具变量，分析腰围与DCM的因果关系。使用Cochran Q检验判断SNP间是否存在统计学异质性，采用MR-Egger回归的截距项、MR-PRESSO检验分析SNP的水平多效性，使用留一法分析单个SNP对IVW分析结果的影响，绘制漏斗图以评估SNP的潜在偏倚。结果本研究最终纳入348个与腰围强相关的SNP，14个与DCM强相关的SNP。IVW分析结果显示，腰围增加是DCM的危险因素〔OR=2.046，95%CI(1.548～2.703)，P<0.01〕；WME分析结果显示，腰围增加是DCM的危险因素〔OR=1.892，95%CI(1.257～2.848)，P<0.01〕；MR-Egger回归、简单模型、加权模型分析结果显示，腰围增加不是DCM的危险因素(P>0.05)，但其β值与IVW的β值方向一致。IVW、WME、MR-Egger回归、简单模型、加权模型分析结果均显示，DCM与腰围无因果关系(P>0.05)。Cochran Q检验结果显示，与腰围、DCM强相关的SNP间均不存在统计学异质性(P>0.05)。MR-Egger回归的截距项、MR-PRESSO检验结果均显示，与腰围、DCM强相关的SNP均无水平多效性(P>0.05)。留一法分析结果显示，逐一剔除单个与腰围、DCM强相关的SNP后，IVW分析结果均无明显改变。漏斗图分析结果显示，与腰围、DCM强相关的SNP基本对称分布，无潜在偏倚。结论腰围增加是DCM的危险因素。

关键词：
DCM
孟德尔随机化
心肌病
扩张型
扩张型心肌病
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扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是一种以心室扩张合并心脏收缩功能障碍为特征的常见心肌病类型[1,2]，是引起心力衰竭及心脏性猝死(sudden cardiac death，SCD)的常见原因，其死亡率较高，是全球范围内需要心脏移植的最常见的疾病[3]。调查显示，目前DCM患病率为1/2 500～1/250[3]，中国DCM患病率为19/10万[4]，而DCM的病因多种多样，目前仍未完全阐明。研究指出，肥胖、腹部脂肪与心血管疾病的发生密切相关[5,6,7]，但因可能存在混杂因素及反向因果关系，目前不能明确肥胖、腹部脂肪与DCM的因果关系。

孟德尔随机化(Mendelian randomization，MR)分析是将遗传变异作为工具变量，以确定暴露因素是否对结局产生因果效应，其被认为是一种自然的随机对照试验(randomized clinical trial，RCT)[8,9]，其最大优势为作为工具变量的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNP)是随机分配的，可避免潜在混杂因素或反向因果关系的影响[10]。有临床实践和流行病学调查显示，腰围是判定肥胖、腹部脂肪的核心指标之一[6,7,11]。基于此，本研究采用双向两样本MR分析方法探讨腰围与DCM的因果关系，以期为卫生保健决策提供可靠的因果证据。

1、资料与方法

1.1 研究设计

采用双向两样本MR分析方法，首先，以腰围为暴露因素，DCM为结局，分析腰围与DCM的因果关系；然后，以DCM为暴露因素，腰围为结局，分析DCM与腰围的因果关系。本研究遵循MR分析的3个基本假设：(1)关联性假设：工具变量(即SNP)与暴露因素之间有强关联；(2)独立性假设：工具变量与暴露因素-结局的混杂因素无关；(3)排他性假设：工具变量不能直接影响结局，仅通过暴露因素影响结局[12]。

1.2 数据来源

2023-12-20，从IEU OpenGWAS project网站(https://gwas.mrcieu.ac.uk/)获取腰围数据集〔全基因组关联研究(genome-wide association studies，GWAS)ID：ukb-b-9405〕和DCM数据集(GWAS ID：ebi-a-GCST90018834)，其均为欧洲人群样本，其中腰围数据集的样本量为462 166例、SNP数量为9 851 867个；DCM数据集的样本量为355 381例，SNP数量为19 080 278个。

1.3 筛选工具变量

以腰围为暴露因素，DCM为结局，进行正向MR分析时工具变量筛选标准如下：(1)筛选与腰围强相关的SNP，即P<5×10-8、F>10，其中F=β2/SE2(β为SNP对暴露因素的效应值，SE为标准误[13])，以F>10为强工具变量[14]；(2)设置r2=0.001、kb=10 000以确保SNP之间相互独立，然后剔除不相容等位基因SNP和中间等位基因的回文SNP，在PhenoScanner V2[15]中剔除与酒精(饮酒)和甲状腺疾病相关的混杂SNP[16,17,18]；(3)协调暴露和结局数据，以剔除与DCM强相关的SNP。以DCM为暴露因素，腰围为结局，进行反向MR分析时工具变量筛选标准如下：(1)筛选与DCM强相关的SNP，即P<5×10-6、F>10；(2)设置r2=0.001、kb=1 000以确保SNP之间相互独立；(3)协调暴露和结局数据，以剔除与腰围强相关的SNP。

1.4 MR分析过程

基于R 4.3.2软件中的“TwoSampleMR V0.5.8”“MR-PRESSO V1.0”程序包进行MR分析，双侧检验水准α=0.05。本研究以逆方差加权法(inverse variance weighting，IVW)分析结果为主[19,20]，以加权中位数法(weighted median estimator，WME)、MR-Egger回归、简单模型、加权模型分析结果为补充，以SNP为工具变量，分析腰围与DCM的因果关系。使用Cochran Q检验判断SNP间是否存在统计学异质性[21]，若P>0.05提示SNP间不存在统计学异质性，IVW、MR-Egger回归的随机效应模型和固定效应模型结果一致；若P<0.05提示SNP间存在统计学异质性，IVW、MR-Egger回归应以随机效应模型结果为主。采用MR-Egger回归的截距项、MR-PRESSO检验分析SNP的水平多效性[22,23]，若P>0.05提示SNP不存在水平多效性。使用留一法分析单个SNP对IVW分析结果的影响[24]。绘制漏斗图以评估SNP的潜在偏倚。

2、结果

2.1 工具变量

本研究共筛选出374个与腰围强相关的SNP，剔除1个不相容等位基因SNP、18个具有中间等位基因的回文SNP、7个混杂SNP，最终纳入348个与腰围强相关的SNP。本研究共筛选出14个与DCM强相关的SNP。

2.2 正向MR分析结果

IVW分析结果显示，腰围增加是DCM的危险因素〔OR=2.046，95%CI(1.548～2.703)，P<0.01〕；WME分析结果显示，腰围增加是DCM的危险因素〔OR=1.892，95%CI(1.257～2.848)，P<0.01〕；MR-Egger回归、简单模型、加权模型分析结果显示，腰围增加不是DCM的危险因素(P>0.05)，但其β值与IVW的β值方向一致，见表1、图1。

Cochran Q检验结果显示，与腰围强相关的SNP间不存在统计学异质性(IVW：Q=384.615，P=0.080；MR-Egger回归：Q=384.463，P=0.075)。MR-Egger回归的截距项、MR-PRESSO检验结果均显示，与腰围强相关的SNP无水平多效性(P值分别为0.712、0.073)。留一法分析结果显示，逐一剔除单个与腰围强相关的SNP后，IVW分析结果无明显改变。漏斗图分析结果显示，与腰围强相关的SNP基本对称分布，无潜在偏倚，见图2。

表1 腰围与DCM因果关系的正向MR分析结果

2.3 反向MR分析结果

图1 腰围与DCM因果关系的散点图

图2 与腰围强相关的SNP的漏斗图

IVW、WME、MR-Egger回归、简单模型、加权模型分析结果均显示，DCM与腰围无因果关系(P>0.05)，见表2、图3。Cochran Q检验结果显示，与DCM强相关的SNP间不存在统计学异质性(IVW：Q=17.166，P=0.192；MR-Egger回归：Q=17.083，P=0.146)。MR-Egger回归的截距项、MR-PRESSO检验结果显示，与DCM强相关的SNP无水平多效性(P值分别为0.814、0.190)。留一法分析结果显示，逐一剔除与DCM强相关的SNP后，IVW分析结果无明显改变。漏斗图分析结果显示，与DCM强相关的SNP基本对称分布，无潜在偏倚，见图4。

3、讨论

DCM是一种病因不明且预后不良的疾病[3,25]。研究表明，肥胖、腹部脂肪与心血管疾病的发生密切相关[5,6,7]，但其与DCM关系的研究报道较少。腰围是判断肥胖的核心指标之一，但腰围与DCM的具体关系尚未明确。

本研究基于双向两样本MR分析方法探讨腰围与DCM的因果关系，结果显示，腰围增加是DCM的危险因素，而DCM与腰围无明显因果关系；且与腰围、DCM强相关的SNP均无统计学异质性、水平多效性，单个SNP对IVW分析结果无明显影响，提示本研究结果稳定可靠。分析腰围增加是DCM危险因素的可能机制如下：肥胖状态下，慢性炎症可通过破坏淋巴组织结构和功能而激活免疫系统，导致T淋巴细胞和巨噬细胞浸润心肌组织，从而加剧心肌损伤和纤维化，引起心室扩张，增加DCM患病风险[26]。

4、结论

综上所述，腰围增加是DCM的危险因素。本研究在筛选工具变量时严格遵循了MR分析的3个基本假设，且采用双向两样本MR分析方法明确了腰围与DCM的正向和反向因果关系，且IVW分析结果稳定可靠。但本研究也存在一定局限性：首先，纳入的数据集来源于欧洲人群；其次，本研究仅为统计学分析结果，未进一步探讨腰围与DCM因果关系的生物学机制。

表2 DCM与腰围因果关系的反向MR分析结果

图3 DCM与腰围因果关系的散点图

图4 与DCM强相关的SNP的漏斗图

参考文献:

[4]胡盛寿,王增武.《中国心血管健康与疾病报告2022》概述[J].中国心血管病研究,2023,21(7):577-600.

[11]中国居民肥胖防治专家共识[J].中国预防医学杂志,2022,23(5):321-339.

[12]王玉琢,沈洪兵.孟德尔随机化研究应用于因果推断的影响因素及其结果解读面临的挑战[J].中华流行病学杂志,2020,41(8):1231-1236.

[20]于天琦,徐文涛,苏雅娜,等.孟德尔随机化研究基本原理､方法和局限性[J].中国循证医学杂志,2021,21(10):1227-1234.

[25]复旦大学附属中山医院心内科心肌病联盟中心.扩张型心肌病的诊断治疗流程及质量控制[J].中国分子心脏病学杂志,2023,23(2):5233-5238.

基金资助:国家自然科学基金青年科学基金项目(81600232); 四川省中央引导地方科技发展专项项目(2022ZYD0056);川北医学院科研发展计划项目(CBY23-TD01);南充市2023年市级科技研发计划专项资金(23JCYJPT0059);

文章来源:刘宗连,崔扬扬,杜林芹,等.腰围与扩张型心肌病的因果关系:双向两样本孟德尔随机化分析[J].实用心脑肺血管病杂志,2024,32(07):53-57.